Enfermedad Injerto contra Huésped: Avances en la Prevención y el Tratamiento

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Enfermedad de Injerto contra Huésped: Avances en la Prevención y el Tratamiento  (Graft-versus-Host Disease: Advances in Prevention and Treatment)

Martes 2 de mayo de 2023

Presentadora: Dra. Doris Ponce, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Esta presentación dura 32 minutos con 13 minutos de preguntas y respuestas.

Resumen: Este video informa acerca de los avances en la prevención y el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica, así como sobre las drogas que han sido aprobadas por el FDA y algunos ensayos clínicos que se están desarrollando actualmente.

Puntos Destacados:

● Hay dos tipos de EICH: aguda y crónica. Cada una tiene diferentes síntomas, tiempo típico de inicio y opciones de tratamiento.

● Los corticosteroides (p. ej., prednisona) continúan siendo la primera línea de tratamiento para la EICH tanto aguda como crónica.

● En los últimos años, se aprobaron tres nuevos medicamentos para el tratamiento de la EICH: ibrutinib, ruxolitinib y belumosudil.

Puntos clave:

(04:13) Durante décadas se ha utilizado una combinación de tacrolimus o ciclosporina con metotrexato para prevenir la EICH. Sin embargo, la EICH sigue siendo una complicación común después de un trasplante.

(07:33) La ciclofosfamida es un nuevo estándar en la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped en pacientes que reciben acondicionamiento de intensidad reducida.

(09:22) Abatacept fue aprobado por la FDA en 2021 para la prevención de la EICH aguda en adultos y niños de 2 o más años de edad, que cuenten con un donante compatible o 7/8.

(11:17) El ensayo clínico Orca-T mostró una disminución de la incidencia de la enfermedad de injerto contra huésped tanto aguda como crónica, con la adición de células T reguladoras a las células del donante.

(12:12) Los pacientes con flora gastrointestinal baja después del trasplante tienen un mayor riesgo de EICH. Los pacientes que tienen una flora gastrointestinal de alta diversidad tienen menos probabilidades de morir de EICH.

(23:36) Ibrutinib (Imbruvica®) ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la EICH crónica que no responde a los esteroides. Los efectos adversos más comunes informados son fatiga, diarrea y espasmos musculares.

(24:46) Ruxolitinib (Jakafi®) ha sido aprobado recientemente por la FDA para el tratamiento de la EICH crónica que no responde a los esteroides. Los efectos adversos más comunes informados son recuentos bajos de glóbulos rojos.

(26:13) El belumosudil (Rezurock®) ha sido aprobado para el tratamiento de la EICH crónica que ha fallado en dos líneas de terapia anteriores. Los efectos adversos más comunes informados fueron fatiga, diarrea y náuseas.

(30:20) Axatilimab es un nuevo fármaco en estudio para tratar a pacientes cuya EICH no mejoró con ibrutinib, ruxolitinib, belumosudil o esteroides.

(31:27) Ruxolitinib (Jakafi®) es el único fármaco aprobado por la FDA para tratar la enfermedad refractaria aguda de injerto contra huésped. También está aprobado para el tratamiento de la EICH crónica.

Transcripción:

(00:02) Presentación. Buenas tardes. Yo soy la doctora Doris Ponce. Soy Especialista en Trasplante y trabajo en enfermedad de injerto contra huésped. Soy la Directora de la Unidad de Injerto contra Huésped en Sloan Kettering.

(00:18) Introducción. Voy a estar hablando sobre enfermedad de injerto contra huésped, avances en la prevención y el tratamiento. Parte de lo que vamos a hablar va a incluir enfermedad de injerto contra huésped agudo y crónico, y vamos a hablar de drogas que están aprobadas por el FDA y también de algunos ensayos clínicos que están ocurriendo en este momento.

(00:42) Qué es la enfermedad de injerto contra huésped? Vamos a comenzar con una definición sencilla de qué es la enfermedad de injerto contra huésped. Es una complicación donde las células del donante achacan o están en contra del huésped o paciente.

(00:59) Si vemos esto en más detalle, vemos que cuando un paciente pasa por el proceso de trasplante, en este proceso el cuerpo puede sentir que hay distintos procesos de acondicionamiento, radiación, anticuerpos que pueden causar daño en el cuerpo. Y eso puede activar un proceso de activación o de inflamación en el cuerpo y eso puede activar a distintas células que se llaman linfocitos T, que son las que van a activar este proceso de atracción de injerto contra huésped agudo.

(01:47) En la fase aguda, puede afectar la piel, puede afectar a los intestinos, y puede afectar al hígado. A veces es un órgano o combinación de varios.

(02:3) Frecuencia y Diagnóstico. Con respecto a la enfermedad de injerto contra huésped agudo, sabemos que la frecuencia puede variar entre un 30 a un 60 por ciento. La fase agudo usualmente ocurre temprano, a una media de antes de los 30 días, se puede ver en los primeros 100 días con mayor frecuencia. Pero también puede ocurrir de manera tardía, después del día 100. El diagnóstico es clínico, basado en los síntomas del paciente. Aquí vemos que la piel y el tracto gastrointestinal son los órganos que usualmente están más afectados.

 (02:40) En esta gráfica sobre la enfermedad de injerto contra huésped vemos en el tiempo qué es lo que ocurre con frecuencia. Entonces, la fase aguda -que está en el color azul- vemos que es más frecuente en estos primeros cien días del trasplante y la fase crónica puede ocurrir más tardía. También puede haber una superposición de agudos con crónicos, donde el paciente presenta ambos síntomas.

(03:09) Prevención o Profilaxis de la EICH. La prevención o profilaxis de la s común que se ha utilizado en las últimas tres décadas es la combinación de la droga de calcineurina y la droga tacrolimus y ciclosporina son parte de esta familia de drogas inhibidores de calcineurina. Y esto se combina con un medicamento que se llama metotrexato.

(03:40) Más recientemente se han adoptado otras formas de prevenir. Entre esto tenemos la ciclofosfamida post- trasplante. También tenemos otra droga que es llamada Abatacept y esto se combina con otros medicamentos. También tenemos la combinación de micofenolato con la droga inhibidora de calcineurina, y la depleción de las células T. Como parte de la profilaxis, y de mi conversación, vamos a enfocarnos en los primeros tres que son los más comunes hoy en día.

(04:13) Inhibidor de Calcineurina y Metotrexate: EICH es frecuente. Clásicamente se ha utilizado la combinación sobre todo de tacrolimus o ciclosporina con metotrexate, y con esta combinación, a pesar de tener décadas de ser utilizada, todavía vemos que la enfermedad de injerto contra huésped es frecuente. En este ejemplo les muestro que la sobrevida libre de enfermedad de injerto contra huésped y sin recaída al año es aproximadamente de un 30%.

(04:44) Ciclofosfamida (Cytoxan) post-trasplante. Les quiero mostrar esta droga que ha sido recientemente evaluada y utilizada. Se llama ciclofosfamida o ciclofosfamida post-trasplante. El concepto de esta droga es el siguiente: el paciente recibe su quimioterapia, o quimioterapia con radiación, lo que llamamos acondicionamiento seguido del trasplante. El trasplante ocurre en el día cero. Durante este periodo vemos que hay dos poblaciones de linfocitos que se van a reproducir: unos son los linfocitos T, que se llaman allo reactivos, y los otros son los linfocitos T que ayudan a la inmunidad, a la recuperación de la inmunidad del paciente. Los linfocitos T allo-reactivos son los que van a activar el sistema de reacción de injerto contra huésped.

(05:38) ¿Qué es lo que hace la ciclofosfamida? La ciclofosfamida se da después de recibir el trasplante y la ciclofosfamida selectivamente destruye a los linfocitos T allo-reactivos que se están expandiendo. Y en este ejemplo están, en color anaranjado, y los otros linfocitos T prosperan. En esta plataforma, además de la ciclofosfamida, se combina con tacrolimus y también con micofenolato.

(06:12) Nuevo estándar en la prevención de la EICH en trasplante de intensidad reducida. Cuando se evaluó en un espacio tres, y esto ha sido presentado recientemente, vemos que al comparar la ciclofosfamida con lo clásico que es el tacrolimus con el metotrexate, vemos que la probabilidad de sobrevida libre de enfermedad de injerto contra huésped y recaída, en la ciclofosfamida fue superior con un 52.7%.

(06:42) También vemos que la enfermedad de injerto contra huésped agudo severa y la enfermedad injerto contra huésped crónico estuvo disminuido de manera significativa en el grupo del ciclofosfamida. También pudimos observar, por el otro lado, que la combinación de metotrexato con tacrolimus fue superior con respecto al día 28 de emprendimiento y el día 100 de plaquetas. Sin embargo, el grado tres de infección fue similar en ambos grupos, pero el grado dos de infección, que es más leve, fue más frecuente. Es decir que el grupo de ciclofosfamida tuvo mayor tendencia a tener grado 2 de infección.

(07:33) Basado en esto, y esto se dio en un grupo de acondicionamiento que se llama de intensidad reducida, y basado en esto, la plataforma de ciclofosfamida es un nuevo estándar en la prevención de enfermedades injerto contra huésped en pacientes que reciben acondicionamiento de intensidad reducida.

(07:54) Cómo funciona Abatacept. También tenemos esta otra modalidad, la droga llamada Abatacept, o Aba. Lo que hace Abatacept es que inhibe la activación de los linfocitos T al unirse a un receptor que está presente en las en las células presentadoras de antígeno.

(08:14) En un estudio, ensayo clínico fase 2, hubo dos grupos de pacientes: unos fueron compatibles 8/8, y el otro grupo de pacientes recibió un donante que fue 7/8. En el grupo de 8/8, hubo la mitad de pacientes que recibieron Abatacept, y la otra mitad recibió placebo, mientras que en el grupo de donantes 7/8, solamente se recibió Abatacept y no hubo un grupo placebo.

(08:44) Los resultados de esto fueron los siguientes: en el grupo de donante 8/8, hubo una disminución de la enfermedad de injerto contra huésped agudo de grado 2-4. Ahora, en el grupo 7/8, cuando se compara con un grupo histórico control de Estados Unidos, vemos que hubo una disminución de la enfermedad de injerto contra huésped agudo 2-4 y 3-4, y también un aumento en la sobrevida global, sin recaída y sin enfermedad de injerto contra huésped.

(09:22) Sin embargo, la incidencia de enfermedad contra huésped crónico, no hubo diferencia en ninguno de los dos grupos. Por lo tanto, basado en esto, el FDA aprobó a finales del año 2021, para la enfermedad de injerto contra huésped, el uso de la droga Abatacept, tanto en pacientes que tienen trasplante con donante compatible o 7/8.

(09:57) ORCA-T. Ahora quiero cambiar un poco la prevención con el uso de un producto que se llama Orca-T. Es un producto que está desarrollado de células del donante donde se toman distintas partes de las células del donante. Cuando se toma un producto, tenemos las células madre, pero también hay células T regulatorias y células T convencionales. Las células T regulatorias son las que ayudan a regular esa inflamación o esa actividad y aumentan la tolerancia.

(10:36) Aquí vemos un diagrama de cómo se ha evaluado Orca-T. En el ensayo clínico se hacen dos infusiones: la primera infusión se hace con la combinación de células madre con células T regulatorias, y esto va seguido a que hay una expansión de las células T regulatorias y luego, en el día 2, se dan las células T convencionales para ayudar a que el sistema inmune del paciente se reactive después. Y esto se combina después con tacrolimus.

(11:17) Resultados de Orca-T. Cuando vemos los resultados de Orca-T, cuando se usó un grupo Control de CIBMTR, vemos que Orca-T tuvo resultados bastante promisorios, con disminución de reacción de injerto contra huésped agudo crónico, y también sobre mejoría en la sobrevida global del paciente. Basado en estos resultados, actualmente hay un estudio en fase tres evaluando Orca-T, y el otro, la evaluación es el que sirve de placebo, es un trasplante regular con el producto regular.

(11:58) Flora Gastrointestinal y Trasplante. Finalmente, como parte de la prevención, les quiero hablar sobre la flora gastrointestinal. Sabemos que la flora gastrointestinal cumple un rol bastante importante en la enfermedad de injerto contra huésped.

(12:12) En estos estudios que fueron hechos en Sloan Kettering vemos que pacientes que tienen una baja flora gastrointestinal después del trasplante, está asociado con mayor riesgo de enfermedad de injerto contra huésped. Y no solamente eso, sino que pacientes que tienen una alta diversidad tuvieron una baja probabilidad de morir por enfermedad de injerto contra huésped.

(12:40) Prevención de la EICH a través de la microbiota: Ensayo Clínico SER-155. Basados en esta data y mayor data que tenemos en microbiota, se diseñó un ensayo clínico Fase Uno B, donde los pacientes están y este ensayo clínico está actualmente en producción; está abierto; donde el paciente toma un producto de microbiota, un producto ecobiótico que tiene 16 cepas bacterianas que han sido seleccionadas basadas en su efecto beneficioso para el paciente. Y el paciente toma esto antes de comenzar el trasplante y después del trasplante para evaluar si esto puede prevenir la alteración de la flora de la microbiota.

(13:26) Tratamiento de la EICH aguda. Ahora vamos a pasar a cómo tratamos. Primero, esta primera fase era cómo se previene; ahora, cómo tratamos la enfermedad de injerto contra huésped agudo.

(13:38) Tratamiento: Corticoesteroides. El tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped continúan siendo los corticosteroides, tanto la prednisona o la metilprednisolona, vía oral o endovenosa. También se puede considerar continuar o añadir la droga inmunosupresora inicial. Por ejemplo, el paciente está en tacrolimus y la dosis se ha estado reduciendo. Pues se puede volver a colocar en dosis terapéutica.

(14:05) Esteroides Tópicos. También se puede añadir esteroides tópicos para aumentar la respuesta en ciertas áreas. Por ejemplo, si la piel está afectada, se añaden tópicos en la piel para reforzar el efecto de los corticosteroides vía oral. Entonces, si el paciente responde al tratamiento, se baja la dosis gradualmente de corticosteroides. En el otro caso, si los pacientes no responden al tratamiento, y pues esto puede ser hasta tan alto hasta la mitad de los pacientes que no responden, se ofrece empezar un medicamento que se llama ruxolitinib, que lo vamos a hablar en las siguientes slides, o entrar en un ensayo clínico.

(14:49) Alfa-1 Antitripsina (AAT). Antes de pasar a esto, como les dije, el tratamiento de reacción de injerto contra huésped agudo es con corticosteroides. Sin embargo, les quiero mencionar el uso de la droga Alfa-1 Antitripsina que se está evaluando actualmente en un estudio fase 2-3. Esta droga Alfa-1 Antitripsina tiene un efecto antiinflamatorio y en estudios en fase 2 previos se demostró que ayuda a la respuesta al tratamiento en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped refractario.

(15:25) Alfa-1 Antitripsina (AAT) para EICH de alto riesgo. Actualmente hay un estudio a nivel nacional utilizando este medicamento, la Alfa 1 Antitripsina, en pacientes que son diagnosticados con enfermedad injerto contra huésped y que tienen aspectos de su enfermedad que los ponen en alto riesgo. Esos aspectos son, por ejemplo, pacientes que tienen altos niveles de afección gastrointestinal con volúmenes altos de diarrea, o pacientes que tienen múltiples órganos afectados. En este estudio hay un brazo que es placebo versus la droga y actualmente está activo, está abierto para pacientes, y se están esperando resultados.

(16:10) Tratamiento de EICH refractario: Ruxolitinib (Jakafi®). Con respecto al tratamiento ya cuando el paciente no responde y es refractario, actualmente tenemos un tratamiento que está aprobado por el FDA que se llama Ruxolitinib. Ruxolitinib es inhibidor de una cascada inflamatoria llamada JAK 1/2. Este estudio fue evaluado en un ensayo clínico Fase 3, donde los pacientes fueron comparados con el mejor tratamiento disponible en el momento versus Ruxolitinib, y vemos que la respuesta al tratamiento fue significativa, fue mayor.

(16:50) Efectos secundarios. Los efectos secundarios que se observaron fueron bajas cuentas celulares, alteración en las pruebas de función hepática, y también un aumento de infección, particularmente con reactivación de virus. La mediana de respuesta en tratamiento fue de cinco días.

(17:07) T-Guard. También en el tratamiento de reacción de injerto contra huésped refractario tenemos un estudio clínico utilizando un medicamento que se llama T-Guard. Esta droga inhibe los linfocitos T en los receptores CD3 y CD7. Un estudio Fase 1 en Fase 2 demostró que la respuesta al tratamiento fue bastante alta, de un 60 por ciento, donde la mitad de esos pacientes, un 50% de los pacientes tuvo una respuesta completa.

(17:42) Actualmente hay un estudio randomizado en Fase 3 para pacientes que tienen enfermedad refractaria. El estudio está evaluando a los pacientes con randomizados, uno para el brazo de Ruxolitinib que es actualmente el tratamiento que es aprobado por el FDA, versus el uso de T-Guard. Este ensayo clínico está actualmente activo y se están esperando resultados.

(18:10) EICH Crónico. Ya hablamos de la enfermedad aguda. Ahora vamos a pasar a la enfermedad de reacción de injerto contra huésped crónico. Aquí les voy a hablar de las drogas que son aprobadas por el FDA. También les voy a hablar de otros tratamientos que se utilizan en la enfermedad de injerto contra huésped crónico y vamos a hablar también de un ensayo clínico.

(18:32) Qué sabemos de la enfermedad de injerto contra huésped crónico? Es bastante común tener enfermedad de injerto contra huésped crónico. Aproximadamente un 30-40% de los pacientes van a tener enfermedad de injerto contra huésped crónico, e inclusive se ha reportado en proporción más alta en algunos estudios.

(18:52) La mayoría de los pacientes que tienen enfermedad de injerto contra huésped, el 90% lo tiene durante el primer año del trasplante, y es frecuente observarlo cuando se comienza a bajar la dosis de inmunosupresión. No sabemos. Los pacientes pueden estar en tacrolimus, pueden estar tomando ciclosporina y en el momento que se empieza a reducir esa dosis es cuando aumenta el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped crónico. Puede comenzar tan pronto como a los dos meses, inclusive antes del trasplante, y hay pacientes que les puede comenzar de manera tardía.

(19:29) Órganos afectados en EICH. En la enfermedad de injerto contra huésped crónico, la afectación de órganos puede ser diferente, aunque aún vemos que la piel, los intestinos y el hígado pueden estar afectados. La afectación es diferente. En la enfermedad crónica vemos que hay más problemas inflamatorios y fibrosis. También puede afectar otras áreas como la boca, los pulmones, las uñas, el cabello. Pueden estar afectados a nivel vaginal y otros órganos también.

(19:58) Órganos más frecuentemente afectados. En este resumen donde se evalúa los órganos que están más frecuentemente afectados vemos que los más comunes son la piel, la boca, y los ojos, y los otros órganos se pueden afectar, pero son menos comunes.

(20:12) Prevención y Tratamiento. ¿Cómo se trata la enfermedad de injerto contra huésped crónico? Como ustedes pueden observar aquí, no tengo un slide dedicado para la prevención de injerto contra huésped crónico. La prevención ocurre antes, cuando estamos en la primera etapa previniendo. En esta fase aguda también queremos ayudar a prevenir la fase crónica, pero una vez que ya el paciente está en el día 100, en este momento nos concentramos en el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped.

(20:48) Tratamiento Tópico o Localizado. Entonces podemos dar un tratamiento que sea tópico o localizado, o un tratamiento sistémico. ¿Quiénes califican para un tratamiento tópico? Son los pacientes que tienen una afectación más leve, donde está afectado un órgano o dos órganos y se puede se puede tratar de manera tópica, por ejemplo, la afectación en los ojos, en la boca, a nivel vaginal. Podemos dar lágrimas artificiales, podemos dar productos para los ojos que estén medicados, por ejemplo, Restasis. En la boca podemos dar un enjuague bucal que está también en el mercado. Vaginal, podemos dar esteroides tópicos, y así.

(21:34) Tratamiento Sistémico. ¿Cuándo un paciente necesita un tratamiento sistémico más intenso? El tratamiento que está aprobado para el nuevo diagnóstico de enfermedad de injerto contra huésped crónico, es la Prednisona. ¿Cuándo se considera tratamiento con Prednisona? En pacientes que tienen enfermedad moderada o severa, pacientes que tienen afectación en los pulmones, pacientes que tienen tres o más órganos, o sea que los tres sean leves. Cuando ya existen múltiples órganos afectados, se recomienda dar tratamiento sistémico. También si es más leve la afectación, pero hay ciertos factores de riesgo nosotros recomendamos comenzar tratamiento con corticosteroides.

(22:19) Respuesta al Tratamiento. ¿Cuál es la respuesta al tratamiento? Es importante que se haga un pronto inicio del tratamiento, es decir, que la identificación de los síntomas seguidos de un tratamiento lo más pronto posible está asociado con una mejor respuesta. Pacientes que tienen una reacción injerto contra huésped crónica más severa, usualmente tienen una respuesta que es parcial o no completa, y tienen menor proporción, o menos chances de responder al tratamiento.

(22:51) Tenemos un grupo de pacientes que no responden al tratamiento o responden de manera inadecuada, o cuando se baja la dosis de corticosteroides, les vuelven los síntomas de enfermedad de injerto contra huésped. A estos pacientes se les recomienda tratamiento de segunda línea. Como sabemos, la enfermedad de injerto contra huésped crónico puede afectar enormemente la calidad de vida de nuestros pacientes.

(23:19) Tratamiento Aprobado por el FDA para EICH Crónico Refractario:  Les voy a hablar de tres medicamentos que han sido aprobados por el FDA Y esto es relativamente reciente, en los últimos años. Antes de esto no teníamos ninguna droga aprobada para la enfermedad de injerto contra huésped crónico.)

(23:36) La primera droga que fue aprobada es Ibrutinib. Es una droga que inhibe un receptor que se llama BTK o tirosina quinasa de Bruton, y tiene un efecto de inhibición tanto de linfocitos D de como de linfocitos T. En un ensayo clínico que se hizo en 42 pacientes mostró que la respuesta al tratamiento fue aproximadamente un 69%.

(24:06) Ibrutinib (Imbruvica®): Duración de Respuesta. Vemos que en este diagrama cada uno representa un paciente. En azul y verde son pacientes que respondieron, y vemos que la respuesta fue sostenida en el tiempo por este 71% que mantuvieron la respuesta de 20 semanas o más.

(24:25) Efectos Adversos de Ibrutinib (Imbruvica®). Los efectos adversos de Ibrutinib incluyen fatiga, diarrea, neumonía, espasmos musculares, pero algunos que fueron menos frecuentes pero de consideración especial, fue mayor riesgo de sangrado y también hubo pacientes que desarrollaron arritmia cardíaca.

(24:46) Ruxolitinib (Jakafi®) en EICH Crónico. Ahora vamos a pasar a la segunda droga, y esto es por orden cronológico de aprobación del FDA. Entonces,  la primera fue Ibrutinib. La segunda fue la droga Ruxolitinib. Si les suena familiar, es la misma droga que fue aprobada para reacción de injerto contra huésped agudo. Esta droga fue también evaluada en una fase 3 en pacientes con injerto contra huésped crónico. Aquí se observó que los pacientes con Ruxolitinib tuvieron una respuesta significativa más alta, comparado con la mejor terapia disponible. En estos pacientes, la mediana de tiempo de respuesta es de 2 meses. Si lo comparamos con agudo, que el tiempo medio de respuesta es de 5 días, vemos que en crónico, la mediana de respuesta de tratamiento en general dura más tiempo.

(25:44) Efectos Adversos: REACH 3. En este estudio, por cierto este estudio se llamó REACH 3, vemos que los efectos adversos fueron similares a los que se observaron en la evaluación de esta droga en la fase aguda, donde los pacientes particularmente tuvieron cuentas bajas en sangre con anemia y bajas plaquetas. Entre otras cosas, también hubo un mayor riesgo de infección y de reactivación de virus, sobre todo el citomegalovirus.

(26:13) Belumosudil (Rezurock®) en EICH Refractario. La tercera droga o la más reciente que ha sido aprobada se llama Belumosudil y es una droga que bloquea a un proceso, a un pathway que se llama ROCK2. Esta droga tiene un efecto dual donde funciona mediante inflamatorio pero también en anti fibrosis. Los pacientes fueron evaluados en una fase 2 y hubo pacientes que se incluyeron que habían fallado múltiples líneas de tratamiento, inclusive hasta cinco líneas de tratamiento. Y vemos que la respuesta al tratamiento fue alta, en un 74-77% y que los primeros indicios de respuesta al tratamiento comenzó a las cinco semanas.

(27:02) Efectos Adversos de Belumosudil (Rezurock®). Cuando vemos los efectos adversos, la fatiga, la diarrea y las náuseas fueron frecuentes. También hubo infección respiratoria y espasmos musculares en nuestros pacientes.

(27:19) Fotoaferesis Extracorporea. Finalmente les quiero hablar de lo que se llama fotoaferesis extracorpórea. En inglés lo llamamos ECP. Esto es un tratamiento que se ha utilizado por décadas. En Europa es bastante común el uso. En Estados Unidos es menos frecuente con las drogas que tenemos disponibles, pero es frecuente ofrecerlo a nuestros pacientes. La ventaja de este tratamiento es que tiene menor riesgo de infección y no afecta la recuperación del sistema inmune.

(27:59) Es un proceso donde la sangre del paciente pasa por este equipo, por esta máquina, y esta sangre es tratada con un producto que se llama psoralen, y eso aparece que disminuye esa allo-reactividad en los linfocitos T. Cuando los linfocitos regresan al paciente al pasar después de la máquina, suelen presentarse más tolerantes.

(28:25) La respuesta a este tratamiento parece variar mucho entre diferentes estudios clínicos pero, en general, la respuesta al tratamiento es aproximadamente un 40%. Usualmente se ve una mejor respuesta cuando la afectación es de la piel y de los ojos y la boca.

(28:49) Efectos Adversos. Los efectos adversos son como tener anemias, sentirse cansado. Hay que utilizar un catéter, y ese catéter se puede infectar. Usualmente recomendamos tratamiento, por lo general, dos veces a la semana, y por lo menos, hacerlo como mínimo de seis meses.

(29:11) Axatilimab: Ensayo Clínico Fase I/II (AGAVE-201). Quiero terminar la parte de enfermedad de injerto contra huésped crónico comentándoles sobre un ensayo clínico que se llama AGAVE-201, usando una droga que se llama Axatilimab. Esto es un ensayo clínico Fase I/II. Este Axatilimab es un anticuerpo que inhibe bloquear las células que se llaman macrófagos, que también están involucrados en la enfermedad de injerto contra huésped crónico.

(29:39) En un estudio que se hizo de 40 pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónico avanzado, donde habían recibido múltiples líneas de tratamiento, vemos que el 67% de los pacientes respondieron al tratamiento y esa respuesta se observó en todos los órganos. Mayormente se vio más en el tracto gastrointestinal y en la boca y en las articulaciones. El tiempo mediano de respuesta fue de 4 o 5 semanas y, en general, la droga fue bien tolerada,

(30:20) Más estudios adicionales de Axatilimab se esperan en el futuro y es posible que esta droga esté disponible como una droga aprobada en el futuro. Es lo que tenemos esperanza que va a ser así, pero hasta ahora solamente está disponible como ensayo clínico.

(30:42) Conclusiones. Las conclusiones de nuestra conversación. Primero, no sabemos qué pacientes van a desarrollar injerto contra huésped tanto agudo como crónico, pero hay ciertos factores de riesgo que pueden aumentar los chances de la enfermedad. De eso no hablamos en mucho detalle, pero si el donante no es compatible completamente, si el donante es mujer y ha estado embarazada, si el donante tiene mayor edad, esos son factores de riesgo que pueden aumentar la probabilidad de enfermedad de injerto contra huésped.

(31:16) La enfermedad de injerto contra huésped agudo usualmente ocurre en la primera fase del trasplante, pero como hablamos, también puede ocurrir de manera tardía.

(31:27) La primera línea de tratamiento tanto agudo como crónico sigue siendo el corticosteroides. El Ruxolitinib es la única droga que está aprobada para la enfermedad de injerto contra huésped agudo refractario.

(31:45) La enfermedad de injerto contra huésped crónico afecta frecuentemente a la piel, la boca, y los ojos. Pero también vemos que puede afectar otras partes del cuerpo.

(31:57) La enfermedad injerto contra huésped, en general, puede afectar enormemente la calidad de vida.

(32:02) Hay nuevas drogas que han sido recientemente aprobadas por el FDA para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped crónico. La enfermedad de injerto contra huésped crónico es un gran simulador y puede parecer otras enfermedades. A veces esto puede afectar el diagnóstico temprano de enfermedad de injerto contra huésped crónico porque puede parecer que sea otro problema.

(32:32) Quiero dar las gracias al equipo multidisciplinario de enfermedad de injerto contra huésped con el que trabajo. De verdad que este es un equipo que estamos dedicados a la ayuda de nuestros pacientes. Tenemos un grupo de dermatología, medicina de rehabilitación, dentista, nutrición, igualmente pulmonar, que estamos dedicados a la ayuda de estos pacientes. A nuestras enfermeras que están dedicadas a la enfermedad de injerto contra huésped; también farmaceutas, trabajadores sociales, y muy, muy particularmente a nuestros pacientes, y a BMT InfoNet por la oportunidad de compartir y hablar un rato sobre esta enfermedad. Muchísimas gracias, y a la espera de cualquier pregunta.

Sesión de Preguntas y Respuestas

(33:21) [Moderadora] Muchísimas gracias, Dra. Ponce, por esta excelente presentación. Ahora aceptaremos preguntas. Como recordatorio, si tiene una pregunta escríbala en el cuadro de chat en la esquina inferior izquierda de su pantalla. Nuestra primera pregunta: Cuáles son las nuevas terapias que se avecinan para la EICH resistente a los esteroides?

(33:46) [Dra. Ponce] Hablamos de un par de ellas durante la presentación. Hay drogas que están en ensayo clínico que es posible que sean parte del armamento para tratar a los pacientes. Una de ellas es la Alfa-1 Antitripsina. Es posible que microbiota se pueda utilizar en prevención o en tratamiento de enfermedad de injerto contra huésped agudo. También tenemos T-Guard que está siendo evaluado en un ensayo clínico en este momento. También tener un producto del graft como tal de las células madre, que sea por bioingeniería diseñado, que es el Orca-T. Tal vez esto esté disponible en el futuro cercano.

(34:43) Y finalmente, en la parte crónica, es posible que el medicamento que se llama Axatilimab esté disponible en el futuro cercano. Sin embargo, todos estos estudios están en ensayo clínico y, dependiendo de los resultados de estos estudios, es que va a determinar si estas drogas pueden ser aprobadas por el FDA y puedan estar disponibles para nuestros pacientes.

(35:10) [Moderadora] Gracias, Dra. Otra pregunta: ¿Por qué la fotoféresis no es un tratamiento de primera línea para la EICH?

(35:24) [Dra. Ponce] No ha sido evaluada en una fase 3, en contra placebo, que le permita esa aprobación del FDA, como lo han recibido las otras drogas. La data que tenemos de la fotoféresis, a pesar de existir muchos ensayos clínicos, no ha sido evaluada más formalmente en comparación con con un grupo placebo. Y a pesar de ser utilizado en nuestros pacientes, por la ausencia de mayor data, no se ha establecido como aprobada para nuestros pacientes. Sin embargo nosotros lo utilizamos, lo que se llama off-label, pero tal vez un estudio clínico en el futuro, donde se evalúe en comparación con los otros medicamentos, le permita tener la aprobación del FDA.

(36:33) [Moderadora] Gracias, Dra. Otra pregunta: Hay afectación de tejidos blandos como cartílagos y tendones con la enfermedad de injerto contra huésped?

(36:45) [Dra. Ponce] Sí. Sí se puede afectar. Los pacientes pueden reportar dolor y también pueden reportar que el movimiento de las articulaciones puede estar afectado, también con disminución de la movilidad por la afectación de injerto contra huésped. Sí. Y el injerto contra huésped puede afectar a múltiples órganos y la afectación de tejidos blandos y articulaciones puede ser común.

(37:17) Gracias, Dra. La siguiente pregunta: Cuáles son los efectos a largo plazo del uso de esteroides para la enfermedad de injerto contra huésped?

(37:30) [Dra. Ponce] Esta es una excelente pregunta. Los esteroides tienen múltiples efectos adversos. Por lo tanto, y es parte de por qué en la comunidad de trasplante queremos conseguir otras drogas que sean efectivas, para evitar el uso prolongado de esteroides.

(37:48) Entonces esteroides puede causar diabetes, aumento de azúcar en la sangre. Puede aumentar el riesgo de tener cataratas. Puede aumentar el riesgo de sangrado, el riesgo de tener más susceptibilidad a tener bruises en la piel, hematomas en la piel. Puede afectar a los músculos, los hace más débiles. Los pacientes pueden tener problemas inclusive en subir escaleras, levantarse de un asiento. Entonces ocurre bastante debilidad muscular. También aumenta el riesgo de perder calcio en los huesos, causando osteopenia, y por lo tanto, los pacientes pueden tener más riesgo de tener fracturas patológicas.

(38:40) También se ve que pacientes con esteroides tienen mayor susceptibilidad a tener infecciones. Entonces, es común tener afectado el sistema inmune y la respuesta, por ejemplo, a vacunas, no es tan sólido o tan efectivo como alguien que no tenga esteroides. Entonces estos pacientes tienen múltiples órganos que pueden estar afectados y con mayor susceptibilidad de infección.

(39:16) [Moderadora] Gracias, Dra. Otra pregunta de la audiencia: Me gustaría saber si la fotoféresis tiene consecuencias para la salud.

(39:28) [Dra. Ponce] Es una excelente pregunta. La fotoféresis es un proceso que se considera bastante seguro. Las consecuencias a largo plazo que sabemos que pueden ocurrir, es que puede haber infección en el catéter. No todos los pacientes tienen venas que puedan ser utilizadas por un tiempo prolongado para el proceso de fotoféresis. Y lo otro es que, como la sangre pasa por esta máquina, hay cierta pérdida de sangre en ese proceso y es común que los pacientes tengan anemia, sobre todo por pérdida de hierro. Entonces, a largo plazo, podemos ver anemia y los pacientes se pueden sentir cansados. Usualmente prevenimos eso dando reemplazo de hierro, pero hay que seguir de cerca. Y lo otro, a largo plazo, que puede aumentar el riesgo de infección si se está utilizando un catéter de manera crónica.

(40:36) Gracias, Dra. Otra pregunta de la audiencia: Nos dice una persona: Han pasado siete años desde mi trasplante. Estoy 100% células de donante y no he tenido enfermedad de injerto contra huésped. ¿Se ve bien mi perspectiva a largo plazo de evitar la EICH?

(40:57) [Dra. Ponce] Absolutamente. Como les comenté, el 90% de los pacientes que desarrollan enfermedad de injerto contra huésped lo desarrollan en el primer año del trasplante, y la mayoría que desarrolla injerto contra huésped al 100% ocurre en los primeros dos años. Si ya pasó la barrera de los 7 años, la probabilidad de tener injerto contra huésped es menos de 1%. Yo diría que la probabilidad es mucho más alto de que no va a tener enfermedad de injerto contra huésped, sobre todo si ya tiene tiempo que finalizó, que se terminó la inmunosupresión.

(41:41) Muchas gracias, Dra. Otra pregunta: La dosificación de Prednisona en días alternos, ayuda a proteger contra los efectos secundarios?

(41:55) [Dra. Ponce] Sí puede ayudar. Hay un momento para todo. Cuando se comienzan los corticosteroides se da todos los días con el propósito de disminuir esa actividad del sistema inmune del donante. Una vez que eso ocurre, que eso se logra, la siguiente etapa es comenzar a disminuir gradualmente la dosis de corticosteroides. Cuando eso se hace de manera exitosa, es decir que el paciente tolera la disminución gradual de corticosteroides, se puede comenzar a disminuir la dosis y tratar de manera alterna.

(42:40) El concepto, o el motivo por el que damos días alternos es porque nosotros, nuestros cuerpos naturalmente producen un poco de corticosteroides. Nosotros tenemos una glándula que es la glándula adrenal y nuestra producción de esteroides, sobre todo en las mañanas, es lo que nos ayuda a levantarnos, sentir esa energía, y estar durante el día, mantener nuestra presión arterial, tiene múltiples funciones. Cuando un paciente está tomando corticosteroides por un periodo prolongado, nuestra producción personal por la glándula adrenal usualmente está disminuido o no ocurre.

(43:22) Cuando se trata de manera alterna, es una manera de tratar de ayudar a esta glándula adrenal a reactivarse, como a obligarla a que cada otro día tiene que hacer su función, producir su cantidad de de esteroides en el cuerpo y eso ayuda a que fisiológicamente nuestro cuerpo se comienza a recuperar.

(43:48) Muchísimas gracias, Dra. Nos estamos quedando sin tiempo. Esta tendrá que ser nuestra última pregunta. La pregunta es: Qué tipo de éxito tienen las personas con los tratamientos de fotoféresis extracorpórea para la EICH Crónica? ¿Qué tipo de EICH responde bien a la fotoféresis extracorpórea?

(44:16) [Dra. Ponce] Gracias por esa pregunta. La respuesta a la fotoféresis es bastante variable según el ensayo clínico, pero usualmente la respuesta es alrededor de un 40%. Sin embargo, en ciertos órganos la respuesta puede ser mayor. Los órganos que usualmente responden mejor o más exitosos son la piel, la boca y los ojos. Sin embargo, se ha reportado respuesta en todos los demás órganos, pero estos tres en particular son bastante sensibles a la fotoféresis.

(45:04) Muchísimas gracias, Dra. Cierre. En nombre de BMT InfoNet y nuestros socios, me gustaría agradecer a la Dra. Ponce por sus útiles comentarios y gracias a la audiencia por sus excelentes preguntas. También quiero agradecer a Incyte Corporation cuyo apoyo hizo posible la realización de este Taller. Comuníquese con BMT InfoNet si podemos ayudarlo de alguna manera. Disfrute el resto del Simposio. Muchas gracias.