Terapia con Células CAR T para el Linfoma: Qué Implica, Posibles Resultados

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Terapia con Células CAR T para el Linfoma: Qué Implica y Posibles Resultados

Presentador: Dr. Basem William, MD, Director Clínico del Programa de Trasplante de Sangre y Médula Ósea y Terapia Celular, Director Médico del Laboratorio de Terapia Celular y del Programa de Células Efectoras Inmunes, Profesor Adjunto de la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Ohio.

La presentación tiene una duración de 26 minutos, seguida de 19 minutos de preguntas y respuestas.

Muchas gracias a Kite, una compañía de Gilead, cuyo apoyo ayudó a hacer posible esta presentación.

Síntesis:  La terapia CAR T (terapia con receptor de antígeno quimérico) es una nueva estrategia de tratamiento que ha demostrado mejorar los resultados de los pacientes. En esta presentación, el Dr. William revisa los pasos involucrados, incluida la recolección de células T, la quimioterapia de depleción linfoide, la reinfusión de células T y la atención de seguimiento. También se analizan los posibles efectos secundarios y sus tratamientos.

Puntos Clave:

• La terapia CAR T implica recolectar las propias células T del paciente, modificarlas genéticamente para que se adhieran a las células cancerosas y las maten, y luego reinfundirlas en los pacientes después de la quimioterapia de depleción linfoide.
• Los pacientes que reciben terapia CAR T corren el riesgo de sufrir síndrome de liberación de citocinas (SLC) y neurotoxicidad (ICANS). Estos pueden ser efectos secundarios potencialmente graves, por lo que los pacientes deben estar cerca del centro oncológico durante cuatro semanas después de recibir la infusión de células CAR T.
• La terapia con células CAR T ha tenido éxito en la mejora de las tasas de supervivencia y curación de pacientes con varios tipos de linfoma.

Puntos Destacados:

(02:58): La razón por la que la terapia con células CAR T funciona, cuando la quimioterapia falla, es porque la terapia con células CAR T mata las células cancerosas utilizando un mecanismo diferente al de la quimioterapia.

(03:55): La FDA ha aprobado la terapia con células CAR T para pacientes con linfoma difuso de células B grandes recidivante o refractario, linfoma folicular, linfoma de células del manto, leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfocítica crónica y mieloma múltiple.

(05:54): El 60% de los pacientes con linfoma tratados con quimioterapia estándar se pueden curar. El 40% restante necesitará tratamiento adicional para prolongar su vida y/o curarse.

(08:09): Una vez que un paciente es derivado a un centro de células CAR T, puede llevar entre 10 y 21 días obtener la aprobación del seguro para el procedimiento y reservar un lugar en la instalación que fabricará las células T.

(09:00): Una vez que se recolectan las células T del paciente, la empresa fabricante puede tardar entre 10 y 28 días en convertirlas en células CAR T.

(11:04): Una vez que las células T regresan al centro, los pacientes reciben quimioterapia de depleción linfoide tres días antes de que las células T se vuelvan a infundir en el paciente.

(13:11): Los pacientes son vistos por un proveedor diariamente durante cuatro semanas después de la terapia con células T CAR. Algunos centros están utilizando tecnología de monitoreo remoto para ayudar a detectar problemas de manera oportuna.

(14:16): El síndrome de liberación de citocinas (SLC) causa inflamación después de la terapia con células CAR T. Los síntomas incluyen fiebre, presión arterial baja y dificultad para respirar.

(16:21): La neurotoxicidad, también conocida como ICANS (neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunológicas), ocurre cuando las citocinas cruzan la barrera hematoencefálica. Los síntomas incluyen temblores, confusión y convulsiones.

(19:35): Si bien muchos pacientes no experimentan efectos secundarios a largo plazo de la terapia CAR T, algunos pacientes experimentan una pérdida a largo plazo de células B que requiere infusiones continuas de inmunoglobulina intravenosa y medicación antiviral, y recuentos sanguíneos bajos.

Transcripción de la Presentación

(00:03): [Michala O'Brien]: Bienvenidos al taller, Terapia con Células CAR T para el Linfoma: Qué Implica, Posibles Resultados. Mi nombre es Michala O'Brien y seré su moderadora en este taller.

(00:08): Me gustaría agradecer a Kite, una empresa de Gilead, cuyo apoyo ayudó a hacer posible este taller.

(00:20): Presentación del orador. Es un placer para mí presentar al orador de hoy, el Dr. Basem William. El Dr. William es el director clínico del Programa de trasplante de sangre y médula ósea y terapia celular, así como el director médico del Laboratorio de terapia celular y el Programa de células efectoras inmunológicas y profesor adjunto en la Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Ohio. Demos la bienvenida al Dr. William.

(00:52): [Dr. Basem William]: Resumen de la charla. Muchas gracias. Estoy agradecido de tener la oportunidad de hablar con ustedes hoy e intentaré explicarles el estado actual del uso de las células T con CAR en el tratamiento del linfoma. Hablaremos acerca de la razón por la que usamos la terapia CAR T para tratar a pacientes con linfoma, quién sería candidato para la terapia CAR T, cuáles son los pasos involucrados, cuáles los posibles riesgos a corto y largo plazo. Además, cuáles son los posibles resultados. No voy a cubrir el mieloma, pero haré alusión a lo que esté disponible en ese espacio.

(01:55): CAR T significa células T con receptor de antígeno quimérico. Esta terapia utiliza las propias células T del paciente, que han sido modificadas genéticamente para atacar las células cancerosas. La idea detrás de esto es que tomamos las propias células inmunes del paciente, lo que llamamos linfocitos T, y las modificamos genéticamente, generalmente con un virus. Esto les permite apuntar a un marcador específico en la parte superior de las células cancerosas. Estas células T, cuando encuentran el antígeno en la parte superior de la célula cancerosa, comenzarán a atacar a la misma.

(02:58): La razón por la que la terapia de células CAR T funciona, cuando la quimioterapia falla, es porque mata las células cancerosas con un mecanismo diferente al de la quimioterapia. Con la quimioterapia, algunas de las células cancerosas desarrollan un mecanismo que las hace resistentes a la misma. Modulan algunos de los genes que hacen que las células mueran y las células se vuelven resistentes a morir después de causar daño al ADN, que es típicamente como funcionan la mayoría de los medicamentos de quimioterapia. CAR T es diferente. Se utiliza una célula viva que proviene del paciente que ha sido rediseñada para atacar la célula cancerosa. Una vez que se activa, produce una sustancia que abre agujeros en la célula cancerosa y la célula cancerosa muere a través de ese mecanismo sin la necesidad de tener una cascada que dependa del daño al ADN.

(03:55): Los pacientes con linfoma difuso de células B grandes que han sufrido una recaída después de recibir dos líneas de terapia son elegibles para la terapia CAR T. ¿Quiénes son candidatos para la terapia CAR T? Y tal vez esa pregunta se podría reformular mejor: ¿quién tiene acceso a la terapia CAR T? Creemos que muchos pacientes se beneficiarían de la terapia CAR T, pero esta pregunta indica específicamente qué ha sido aprobado por la FDA para que un paciente tenga acceso a ella. Esto significa que estos han sido examinados a través de ensayos clínicos y han demostrado evidencia de eficacia y mejor supervivencia. Pacientes que tienen linfoma difuso de células B grandes, que es el tipo más común de linfoma de células B agresivo y de rápida división con el que tratamos, que han sufrido una recaída después de recibir dos líneas de terapia, incluido el trasplante autólogo. Solo para aclarar, una línea de terapia no significa un ciclo de terapia, una línea significa un régimen específico.

(04:47): Los pacientes con linfoma folicular recidivante o refractario, linfoma de células del manto, leucemia linfoblástica aguda de células B y mieloma múltiple son elegibles para la terapia CAR T. Por lo general, un paciente tendría algo como R-CHOP, y tal vez después de eso otro régimen como RICE o R-GDP, o un trasplante autólogo. Eso hace dos líneas de terapia. O si recayeron dentro del primer año de terapia, como si tuvieran R-CHOP, y tal vez esa tomografía por emisión de positrones que se hacen al final de la terapia muestra progresión. Eso es lo que generalmente llamamos enfermedad refractaria primaria. O entran en remisión y dos o tres meses después recaen. Estos pacientes también son elegibles para recibir terapia CAR T.

La terapia CAR T también está disponible para pacientes con linfomas foliculares después de dos líneas de terapia y pacientes con linfoma de células del manto después de una línea de terapia. Pacientes que tienen leucemia linfoblástica aguda de células B después de una línea de terapia. Preparé estas diapositivas antes de la reciente aprobación de la FDA, por lo que creo que ahora los pacientes con mieloma también son elegibles para recibir CAR T después de recibir dos líneas de terapia, antes solían ser cuatro.

(05:54): El 60% de los pacientes con linfoma tratados con quimioterapia estándar se pueden curar. El 40% restante necesitará un tratamiento adicional para prolongar su vida y/o curarse. Esta bonita diapositiva muestra la trayectoria típica de un paciente con linfoma difuso de células B grandes. Esto representa la mayoría de los linfomas que vemos en el mundo occidental. En este momento, con el régimen de tratamiento moderno, especialmente con la introducción del anticuerpo, Rituxan o rituximab, alrededor del 60% de esos pacientes se pueden curar, pero el 40% lamentablemente no se curan y la enfermedad progresa. Para aquellos pacientes, que están lo suficientemente sanos como para recibir un trasplante o una terapia CAR T, es posible que se curen. Estamos hablando específicamente del trasplante autólogo, que utiliza las propias células madre del paciente. Si no están lo suficientemente sanos como para recibir esas terapias, entonces reciben múltiples agentes de segunda línea que podrían dar como resultado una remisión curable, pero por lo general no son curativos.

(06:52): El primer paso en la terapia con células CAR T es recolectar células T del paciente y luego enviarlas a un laboratorio que las convertirá en células CAR T. Ahora voy a hablar sobre cómo creamos células CAR T. Hacemos que el paciente se siente en el banco de sangre en la máquina de aféresis. Por lo general, tendrán un conducto de diálisis (catéter de acceso intravenoso) a menos que tengan venas muy grandes donde no lo necesiten. Eso lleva su sangre a la máquina y la máquina tiene una gran centrífuga. Es todo un sistema cerrado automatizado, que separa la sangre. Los glóbulos rojos son los más pesados, se quedan en la parte inferior, pero el plasma es el más liviano, se queda en la parte superior, y luego los glóbulos blancos forman una interfaz entre los glóbulos rojos y el plasma. Eso se succiona a través de la máquina hacia una bolsa y esa bolsa se envía a la empresa.

La empresa introduce un virus dentro de la célula, y con ese virus se puede incluir la construcción genética para crear esas células CAR T. Y después de eso, esas células se congelan y se envían de vuelta al centro. Durante ese tiempo, el centro le dará al paciente algo de quimioterapia para agotar sus células T para que esas nuevas células funcionen mejor. Luego infunden las nuevas células T en el paciente.

(08:09): Una vez que un paciente es derivado a un centro CAR T, puede llevar entre 10 y 21 días organizar la recolección de células T. Esto repasa el recorrido típico del paciente CAR T. Hay cronogramas propuestos. Estos son muy variables dependiendo de múltiples factores que tienen que ver con la ubicación geográfica del paciente, a cuántos centros tiene acceso, qué tan rápido puede llegar a un centro y qué tan ocupado está ese centro. El primer paso es una derivación a un centro de tratamiento CAR T, generalmente de una práctica de oncología comunitaria, pero esto realmente varía. Después de eso, un centro tarda entre 10 y 21 días en obtener la aprobación del seguro, la solicitud de producción, donde envían una solicitud a la empresa y aseguran un espacio para la fabricación.

(09:00): Una vez que se recolectan las células T del paciente, la empresa de fabricación puede tardar entre 10 y 28 días en procesarlas. Antes de recolectar las células T del paciente, deben asegurarse de que la empresa tenga un espacio asignado donde puedan producir las células. Luego, el paciente generalmente tendrá que someterse a una evaluación por parte de un médico con experiencia en la administración de terapia celular para asegurarse de que esté lo suficientemente saludable para recibirla. Luego, hay aproximadamente una o dos semanas para la recolección real de células T, donde se colocan en la máquina de aféresis. Depende de cuántos espacios estén disponibles en esas máquinas de aféresis, lo que varía según lo ocupado que esté el centro. Luego, el otro proceso es lo que llamamos posfabricación. Aquí es donde la empresa introduciría un virus con una transcripción genética dentro de las células para modificarlas genéticamente y luego cultivarlas en un cóctel de agentes que llamamos citocinas para hacerlas crecer y ser más abiertas. Esto puede variar; puede ser tan corto como 10 días, o puede ser tan largo como 28 días.

(10:05): Pueden ocurrir fallas de fabricación. Cuando esto sucede, a veces las células pueden ser recuperadas, o las células del paciente pueden ser recolectadas una segunda vez. A veces, por alguna razón, esas células pueden no crecer, lo que llamamos una falla de fabricación. En esa situación, normalmente la compañía consultará al médico y si esas células están lo suficientemente sanas como para ser de algún valor, se presenta algún papeleo y el paciente todavía puede tener acceso a las células. Si se considera que las células simplemente no son lo suficientemente efectivas y es probable que fallen, las opciones son típicamente recolectar células del paciente nuevamente, si esa es una opción, o el médico puede decidir abortar el procedimiento y pasar a otra cosa. Mientras el paciente espera, puede someterse a lo que llamamos terapia puente, lo que significa otra quimioterapia, inmunoterapia u otro agente para mantener el linfoma controlado mientras se fabrican las células.

(11:04): Una vez que las células T regresan al centro, los pacientes reciben quimioterapia de depleción linfoide tres días antes de que las células T se vuelvan a infundir en el paciente. Luego, los pacientes deben estar cerca del centro oncológico durante 4 semanas. Luego de eso, después de que las células llegan a un centro en un contenedor, el paciente se someterá a una dosis baja, lo que llamamos quimioterapia de depleción linfoide. Eso suele ser una combinación de fludarabina y ciclofosfamida (citotoxina) que generalmente se administra de forma ambulatoria durante tres días. Después de eso, las células se descongelan y se infunden en el paciente. Eso podría hacerse de forma ambulatoria o hospitalaria según cómo esté configurado el programa y dependiendo de otros factores que tienen que ver con la salud general del paciente, la tasa esperada de complicaciones según el producto CAR T específico y tal vez la cantidad de linfoma en el cuerpo del paciente. Luego de eso, el paciente será monitoreado durante al menos dos semanas, pero hasta cuatro semanas. Por lo general, la primera semana o los primeros 10 días pueden transcurrir como paciente internado y luego el resto se realizará como paciente ambulatorio. La recomendación para la mayoría de los productos es que el paciente debe permanecer cerca del centro de tratamiento durante al menos cuatro semanas después de que se administren las células.

(12:20): Dos efectos secundarios comunes de la terapia con células T con CAR son el síndrome de liberación de citocinas (CRS) y la neurotoxicidad (ICANS). El síndrome de liberación de citocinas (CRS) y el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) son posibles efectos secundarios que deben controlarse. Ahora vamos a cambiar de tema y hablar sobre algunas de las toxicidades tempranas que esperaríamos ver en las primeras cuatro semanas de recibir las células, y las cubriremos con cierto detalle. Estas incluyen el síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad, o el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias.

También podrían ocurrir infecciones. A veces, hay una inflamación intensa a causa del síndrome de liberación de citocinas que puede causar lo que llamamos síndrome hemofagocítico o síndrome de activación de macrófagos, que es básicamente un estado de insuficiencia de la médula ósea que suele ser una situación peligrosa que conlleva una alta mortalidad. Afortunadamente, eso no sucede muy a menudo.

(13:11): Los pacientes son vistos por un proveedor diariamente durante cuatro semanas después de la reinfusión de células CAR T. También se puede utilizar tecnología de monitoreo remoto. Se necesita un monitoreo cercano durante esas primeras cuatro semanas para ese tratamiento. Algunos programas tienen una muy buena configuración, que incluye poder ver a los pacientes los fines de semana en un entorno clínico. Como alternativa, los pacientes podrían recibir la infusión e irse a casa, tendrían un buen acceso a un proveedor a través de un teléfono y serían vistos diariamente durante dos semanas, incluso durante el fin de semana.

Hay algunos centros que implementan tecnologías de monitoreo remoto, que es como un parche que se coloca en la piel que puede registrar la fiebre. Y ahora hay mucho interés en utilizar dispositivos como Apple Watches o cosas similares que ya capturan el pulso del paciente y cosas así. Hay mucho interés en ese espacio, pero hasta ahora no se ha validado nada para hacer una recomendación, pero muchos centros están utilizando esas tecnologías de monitoreo remoto.

(14:16): El síndrome de liberación de citocinas (SLC) causa inflamación después de la terapia CAR T. Los síntomas incluyen fiebre, presión arterial baja y dificultad para respirar. El síndrome de liberación de citocinas ocurre debido a la rápida expansión de las células T. Si el paciente tiene una gran carga de linfoma, generalmente tiene un mayor riesgo de tener una mayor liberación de citocinas. Las células T, cuando ven muchas células malignas, se expanden y producen lo que llamamos citocinas, que son marcadores de inflamación.

Algunos productos parecen ser más tóxicos que otros en ese sentido. Los pacientes generalmente tienen fiebre, presión arterial baja y dificultad para respirar. Es un requisito de la FDA que a cualquier paciente que reciba CAR T se le entregue una tarjeta de billetera. Mantienen esa tarjeta en su billetera y siempre que van a una emergencia se la muestran a los médicos. Generalmente tiene un número para acceder rápidamente al centro CAR T para obtener orientación.

(15:23): El síndrome de liberación de citocinas se trata con esteroides y tocilizumab. La forma más fácil de entender el síndrome de liberación de citocinas es que se parece a un caso grave de gripe o COVID-19. Tratamos el síndrome de liberación de citocinas con esteroides y tocilizumab. Tocilizumab es un anticuerpo anti-interleucina-6, y la interleucina-6 parece ser el principal mediador del síndrome de liberación de citocinas. Durante la primera época de la pandemia, Tocilizumab también se había empleado en el tratamiento de la infección aguda por COVID-19, por lo que existe cierta similitud entre la tormenta de citocinas que ocurre con el COVID-19 agudo y la liberación de citocinas después de la terapia CAR T. Los casos graves deberán ser monitoreados y tratados en la UCI.

(16:21): La neurotoxicidad, también conocida como ICANS (neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunológicas), ocurre cuando las citocinas cruzan la barrera hematoencefálica. Los síntomas incluyen temblores, confusión y convulsiones. La neurotoxicidad también se conoce como ICANS y ocurre porque las citocinas, las mismas moléculas inflamatorias que la interleucina-6 y otras, cruzan la barrera hematoencefálica. Esa es la capa de células que protege al cerebro del torrente sanguíneo, pero con la inflamación, esa barrera hematoencefálica se abre y esas citocinas acceden al sistema nervioso central y al líquido cefalorraquídeo y causan mucha inflamación. Los pacientes suelen presentar temblores, olvidos, dificultad de comprensión y confusión. A veces pueden tener una convulsión. Puede parecer un derrame cerebral. Mientras esté en el hospital o como paciente ambulatorio recibiendo terapia CAR T, se le realizarán evaluaciones estandarizadas frecuentes. Le mostraré el tipo de preguntas que le harán en un minuto.

(17:19): El ICANS suele presentarse con CRS, pero no siempre. Se trata con esteroides. La mayoría de los casos son reversibles. A veces, esa pregunta puede parecer tonta, que le hagan la misma pregunta todos los días, pero eso es intencional solo para asegurarnos de que podamos detectar ese problema de manera temprana. Es raro que la neurotoxicidad ocurra sin tener también síndrome de liberación de citocinas. Por lo general, los pacientes comienzan con fiebre y taquicardia y luego evolucionan hacia una neurotoxicidad. Pero eso no es absolutamente necesario, ha habido pacientes en los que la neurotoxicidad ocurrió sin el síndrome de liberación de citocinas preexistente. Es más común con ciertos productos CAR T que con otros. Por lo general, se trata con dosis altas de esteroides. La mayoría de los casos son reversibles, afortunadamente, pero algunos necesitarán monitoreo en la UCI.

(18:05): El ICANS se evaluará todos los días utilizando la puntuación ICE (célula efectora inmunitaria). Es una serie de preguntas y una tarea de escritura a mano para monitorear los cambios en la cognición, que pueden ser un signo de neurotoxicidad. Desafortunadamente, parte del desafío, especialmente con pacientes de edad avanzada, es que se enfermarán tanto que incluso después de que la inflamación desaparezca, perderán bastante condición física. Terminan necesitando algo así como una estadía por fragilidad (atención en un hogar de ancianos), solo por la intensidad de la inflamación del sistema nervioso central. Esta es la evaluación neurológica típica a la que nos referimos como la puntuación ICE. Si pasó por el proceso CAR T, sabe lo que implica. Por lo general, le preguntarán en qué año y mes está, en qué hospital está y en qué ciudad se encuentra. Le pedirán que nombre tres objetos. Le pedirán que siga órdenes simples como "Saca la lengua".

(18:53): Te pedirán que escribas y luego te pedirán que cuentes hacia atrás. Todo esto ha sido validado para detectar signos tempranos de neurotoxicidad. Esta es una paciente típica que pasó por neurotoxicidad. Con frecuencia le pedimos a la paciente que escriba una oración todos los días. La oración puede ser sobre su situación, dónde está, su ciudad. Aquí se ve cómo, a medida que el paciente atravesaba la neurotoxicidad, su letra se volvía más confusa y cómo volvía a la normalidad a medida que se recuperaba.

(19:35): La pérdida de células B puede ser una toxicidad a largo plazo de la terapia CAR T. Cambiando de tema, vamos a hablar de la toxicidad retardada que puede ocurrir 30 días o más después de que se hayan administrado las células CAR T. Una de ellas es una pérdida a largo plazo de células B. Todos los productos CAR T aprobados actualmente para el linfoma se dirigen al mismo antígeno, que es el CD93. Ese mismo antígeno está presente en esas células B malignas y normales y algunos pacientes experimentarán una pérdida a largo plazo de células B. Lo que hemos estado aprendiendo últimamente es que algunos pacientes pueden recuperar algunas de sus células B. No creo que tengamos estadísticas precisas sobre la incidencia de esto. Por lo general, se necesitan al menos dos años antes de que eso suceda, y su médico puede medir las células B en la sangre mediante citometría de flujo.

(20:28): Los niveles bajos de inmunoglobulina y los recuentos sanguíneos bajos, especialmente la neutropenia, pueden ser toxicidades a largo plazo de la terapia CAR T. Para disminuir el riesgo de infecciones, los pacientes reciben antimicrobianos profilácticos e infusiones de IgIV. Además, medirían el nivel de inmunoglobulina a medida que el paciente comienza a recuperar las células B y puede producir su propia inmunoglobulina. Pero algunos pacientes necesitarán permanecer con infusiones de inmunoglobulina intravenosa a largo plazo, lamentablemente. Algunos pacientes que experimentan recuentos sanguíneos bajos, neutropenia, necesitarán medicamentos como filgrastim, y a veces eso puede ser un desafío por razones de seguro. Los pacientes necesitarían tomar antivirales a largo plazo y profilaxis para la neumonía por pneumocystis. Los pacientes también necesitarían repetir las vacunas. Las vacunas COVID-19 de un paciente deberían repetirse.

(21:34): Después de la terapia CAR T, existe un mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias, como cánceres de piel, síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda. Existe un cierto aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma, carcinoma de células cutáneas. Existe un mayor riesgo de tener síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda. Algunos pacientes experimentan lo que llamamos niebla mental, que es típicamente una forma persistente de neurotoxicidad que todavía estamos tratando de definir con más detalle.

(21:56): Aproximadamente el 50% de los pacientes con linfomas agresivos de células B se pueden curar con la terapia con células CAR T. Esta es la lista de todos los productos CAR T disponibles actualmente tanto para el linfoma como para el mieloma y sus indicaciones. No los voy a repasar, pero estará en su folleto si decide descargarlo del sitio. Pensé que sería muy útil mostrarles esto.

Esta es una curva de supervivencia; este no es el mismo ensayo; Estas son curvas de supervivencia de dos ensayos que se han superpuesto entre sí. Uno de ellos, que se ve en la parte inferior en rojo, este grupo era la cohorte uno, que básicamente era una cohorte de pacientes con linfoma agresivo de células B antes de la introducción de CAR T. Estamos viendo un desempeño de supervivencia general. La curva superior es del ensayo clínico, ZUMA-1, que llevó a la aprobación de Yescarta. Esto es solo para mostrarles que en una población de pacientes similar separada por el tiempo, la supervivencia general mejoró de cuatro meses a 24 meses. Aproximadamente el 50% de los pacientes podrían curarse con la terapia CAR T en comparación con el 12% de los controles históricos.

(23:16): Esto es solo para darles una imagen visual sobre el impacto positivo que han tenido las terapias CAR T en este espacio. Para terminar, esto solo les da una instantánea de los diferentes productos aprobados para el linfoma y sus indicaciones, sus tasas de respuesta y los resultados de supervivencia. Además, se muestra la toxicidad, la incidencia de liberación de citocinas y neurotoxicidad o ICANS. No voy a explicarles todo eso, pero quiero que lo aprecien.

Si observan la supervivencia media al año, están viendo un número que mejoró del 60 al 80 o 90%. Son números bastante impresionantes en comparación con los números del 12% que hemos visto antes en la cohorte de Scholar One. Entonces, realmente, hay una gran diferencia, pero también, si dirigen su atención a la columna de la izquierda y luego observan la liberación de citocinas y el ICANS, verán que algunos productos parecen ser más tóxicos que otros. Y ciertamente, cuando se reúnan con su médico en el centro de terapia CAR T y hablen con él o ella, podrán recomendar el mejor producto que se ajuste a sus necesidades específicas.

(24:57): Se necesita un equipo de profesionales comprometidos para atender a los pacientes que se someten a la terapia de células CAR R+T. Estoy tratando de pasar a la siguiente diapositiva. Sí, aquí vamos. Gracias por su atención. Esta fue solo una instantánea de mi centro en Ohio Health y del maravilloso equipo de personas con las que trabajo. Como se darán cuenta, se necesita todo un pueblo para administrar este complicado tratamiento y preparar a los pacientes para recibirlo. Tenemos personas que recogen las células de la aféresis, tenemos personas en el laboratorio que almacenan las células y las envían a la empresa. Tenemos enfermeras practicantes y enfermeras que cuidan al paciente en la clínica o en el piso de pacientes ambulatorios. Tenemos administradores y otro personal de apoyo que son responsables de las autorizaciones de seguros, asegurándose de que todos los medicamentos estén aprobados. A veces necesitamos establecer patrocinadores únicos para un paciente en particular que no tiene aprobación para recibir terapia en nuestro centro. Realmente se necesita una cantidad de personas más allá del médico, para hacer llegar esta terapia a los pacientes. Una vez más, estoy agradecido de haber tenido la oportunidad de hablar con usted hoy, y con gusto responderé cualquier pregunta que tengan.

Sesión de Preguntas y Respuestas

(26:33): [Michala O’Brien]: Gracias, Dr. William, por esta excelente presentación. Ahora comenzaremos la sesión de preguntas y respuestas "¿Cuándo se considera exitoso un tratamiento con terapia de células CAR T?" ¿Cuándo sabe usted, doctor, si la terapia CAR T ha curado o no a una persona?

(27:07): [Dr. Basem William]: Esa es una gran pregunta. Creo que si el paciente está en remisión durante un año después de recibir la terapia CAR T, tiene una incidencia muy alta de curarse realmente. Existe una pequeña posibilidad de que recaiga más adelante, pero lo que hemos visto en muchos de los grandes ensayos que llevaron a la aprobación de esos agentes, así como en nuestra experiencia individual acumulada, es que los pacientes que están en remisión durante un año después de recibir las células tienden a permanecer en remisión.

(27:45): [Michala O’Brien]: Bien. Creo que esta es una pregunta de su diapositiva sobre la recolección de células CAR T. "¿Es más eficaz un vector viral para los pacientes con linfoma que la terapia con células T CAR?" ¿Podría explicarle a la audiencia qué es un vector viral y cómo se transfieren las células?

(28:15): [Dr. Basem William]: Seguro. Los vectores virales que se usan habitualmente en la actualidad para todos los agentes aprobados comercialmente son un lentivirus o un retrovirus. Se trata de un virus inactivado de la familia del virus VIH. No es VIH, y ciertamente no le va a dar el VIH al paciente, es simplemente un virus activado similar al VIH. Y esos virus son muy potentes para insertar material genético dentro de los linfocitos.

No es el virus el que hace que una célula sea más activa que la otra, sino su estructura genética. La estructura genética incluirá una parte que hará que la célula reconozca el antígeno en la superficie de las células cancerosas. Eso suele ser una parte de las moléculas de inmunoglobulina. Pero también hay un coestimulador de células T, que haría que la célula crezca y se expanda.

(29:14): El coestimulador de células T es lo que varía de un producto a otro, y es por eso que escuchamos que algunos productos pueden ser más efectivos que otros y potencialmente más tóxicos. Algo que hay que tener en cuenta es que esos productos no se han evaluado directamente y muchos de los expertos en el campo creen que son bastante comparables después de aproximadamente un año. Pero es el coestimulador de células T que se presenta el que haría que más productos parecieran ser al menos más activos antes, pero a veces eso también tiene el costo de una mayor toxicidad.

(30:05): [Michala O’Brien]: De acuerdo. "Para el linfoma folicular, ¿se consideran dos líneas de terapia la quimioterapia inicial seguida de una recaída y un trasplante autólogo?"

(30:18): [Dr. Basem William]: Sí.

(30:21): [Michala O’Brien]:  Bien. "¿Puede la terapia CAR T causar problemas en la hipófisis?"

(30:28): [Dr. Basem William]:   No directamente, que yo sepa. Pero lo que podría pasar es que, si el paciente desarrolla un síndrome de liberación de citocinas grave y desarrolla un colapso circulatorio y un shock y baja su presión arterial significativamente o desarrolla un síndrome de activación de macrófagos, estará enfermo. Estará en la UCI, está tomando medicamentos para aumentar su presión arterial, a veces eso cortaría el suministro de sangre a la glándula pituitaria. O si ha sufrido sepsis a causa de una infección grave, eso provocaría un daño a la glándula pituitaria. Pero eso podría pasar con cualquier sepsis o con cualquier infección, no es particularmente exclusivo de la terapia CAR T.

(31:18): [Michala O’Brien]: "Mencionó que la terapia con células CAR T se usa para pacientes con linfoma de células del manto, ¿también es una opción para pacientes geriátricos?"

(31:29): [Dr. Basem William]: Sí, creo que no hay límite de edad. Y en mi institución anterior en OSU, he tratado a un paciente de 80 años con terapia CAR T y le fue muy bien. Eso es tanto para el trasplante como para la terapia CAR T. No miramos la edad, más bien la condición física de las personas. Hay personas de 80 y, a veces, de 90 años que caminan, andan en bicicleta y hacen ejercicio, y puede haber una persona de 40 o 50 años cuya salud está tan deteriorada que no puede recibir ningún tratamiento de manera segura. Lo que observamos es el estado funcional. A veces, dependiendo del seguro del paciente u otras cosas, se les pueden negar ciertos tratamientos en función de la edad, y en esa situación el médico puede intentar apelar por usted. Puede que tenga éxito o no.

(32:33): [Michala O’Brien]:  "¿Qué vacunas recomienda después de la terapia CAR T cuando un paciente fue revacunado solo unos años antes después de un trasplante autólogo de células madre?"

(32:47): [Dr. Basem William]:   Realmente no tengo mucha evidencia para guiarlo, los programas tienen diferentes enfoques al respecto. No hay un consenso unificado, pero hay múltiples opciones. Podría revacunarse nuevamente y no hay absolutamente ningún daño en hacerlo. Algunos centros también miden los títulos. Podrían medir, "Bien, ¿tiene suficiente sarampión o paperas o rubéola o cualquier nivel de inmunoglobulina en su sangre?" Si son lo suficientemente altos para protegerlo, entonces no necesita ser revacunado.

Una advertencia: su médico debería solicitar la prueba correcta. Si solo solicita la prueba de IgG contra las paperas sin el número y el resultado es positivo, eso no le ayudará mucho. Lo que se requiere es un título, y hay ciertos números de título validados que podrían indicar que tiene inmunidad protectora. Esa sería la otra opción en comparación con la revacunación. No todos los laboratorios clínicos realizan esas pruebas, pero ciertamente hay algunos laboratorios de referencia que las realizan. Esa podría ser una alternativa a la revacunación.

(34:03): [Michala O'Brien]: "¿Puede hablar brevemente sobre la funcionalidad total en la recuperación con respecto a la calidad de vida después de la terapia CAR T?"

(34:15): [Dr. Basem William]: Es extremadamente variable, realmente depende de qué tan grave o qué toxicidad desarrolló el paciente. Si el paciente desarrolla neurotoxicidad grave, si está en la UCI, si tuvo una convulsión y, especialmente, si es mayor, su calidad de vida puede verse afectada durante mucho tiempo. Sin embargo, existen ciertos factores que pueden predecir este tipo de cosas.

En algunos centros, han desarrollado una clínica geriátrica y realizan lo que llaman una evaluación geriátrica completa, que es una evaluación de un día de duración que incluye evaluación cognitiva y fisioterapia. Hay algunos métodos validados más simples. Mi método favorito que utilizo es el de “levántate y vete”. Tengo un paciente en mi clínica, está sentado en una silla y luego le pregunto: “Está bien, levántate y ve a la puerta, abre la puerta y sal”. Observo lo rápido que puede levantarse de una silla y salir. Esa prueba de levantarse y salir ha sido validada para mostrar qué tan saludable está la persona. La utilizo con frecuencia; lleva cinco segundos y es una prueba muy útil.

(35:30): El otro factor en la evaluación es cuánto tumor tienen. Si el individuo tiene muchos tumores y le damos CAR T, sabemos de antemano que tiene un mayor riesgo de liberación de citocinas y neurotoxicidad. A veces premedico a esos pacientes con un esteroide o tocilizumab. Hay datos que indican que no afecta su respuesta a la CAR T, podría proteger de la toxicidad.

Hay mucho que podemos hacer para asegurarnos de seleccionar la mejor terapia para el paciente. También tratamos de prevenir las toxicidades desde el principio, pero no siempre es tan fácil de predecir. El otro factor es que algunos agentes CAR T son más tóxicos que otros, y su médico podrá guiarlo para elegir el producto adecuado para usted. En general, si tengo un paciente con trastorno límite, no le daría el producto más tóxico porque sé que si desarrolla neurotoxicidad, es posible que no sobreviva o que sufra graves daños. Todos esos factores, su médico podrá guiarlo sobre cuál debería ser la elección del producto adecuado.

(36:46): [Michala O’Brien]:  "¿Se utiliza la terapia CAR T para el linfoma de células B pequeñas?"

(36:52): [Dr. Basem William]:   Sí. Hay un producto que ha sido aprobado recientemente para la LLC o linfoma de células B pequeñas. El linfoma de células pequeñas es lo mismo que la LLC, así que creo que si se presenta como LLC, se aprobará en ese sentido. Esto es algo que surgió en los últimos meses aproximadamente.

(37:23): [Michala O’Brien]:  Bien. A este paciente se le recolectaron las células madre para su trasplante autólogo y algunas permanecen en almacenamiento congeladas. "Nos gustaría usarlas para estimular su sistema antes o después del procedimiento CAR T, ¿es eso posible o incluso recomendable?"

(37:42): [Dr. Basem William]: No te lo recomendaría, pero es una gran ventaja que tengas esas células, porque si aún no has recibido CAR T y resulta que desarrollas una toxicidad grave y tu recuento no aumenta, esas células serían un salvavidas. Es genial que las tengas; no te recomiendo que las uses si no tienes ningún problema. Te pueden resultar útiles en el futuro.

Digamos que si, Dios no lo quiera, recibes CAR T y recaes y tal vez tu médico te haga un trasplante alogénico y después de eso tienes problemas para recuperar los recuentos, tus propias células podrían venir al rescate. No te recomiendo que las uses si te va bien, pero se convertirán en una herramienta muy útil para que tu médico te salve, en caso de que desarrolles una complicación grave por la terapia de células CAR T.

(38:38): [Michala O’Brien]: El marido de esta persona tiene 77 años y tiene linfoma difuso de células B. "Han pasado tres meses desde la terapia con CAR T con Yescarta. ¿Cuántas personas sufren afasia de células B después de la terapia CAR T? ¿Existe alguna esperanza de que esas células B regresen? Y, si es así, ¿cuándo?"

(38:58): [Dr. Basem William]: Hay esperanza de que esas células B regresen, la mayoría de ellas no regresan antes de uno o dos años. Por lo general, no regresan tan pronto. En realidad, no quiero que regresen tan pronto; por lo general, si comienza a ver que regresan temprano, significa que lo que está regresando son en realidad células cancerosas. Hay alguna esperanza de recuperación, no creo que tengamos estadísticas precisas todavía porque no tenemos métodos muy buenos y validados para medir las células B en sangre. Muchos centros pueden hacer citometría de flujo en la sangre, pero la mayoría de las recuperaciones tardarán al menos dos años en ocurrir.

(39:46): Si la recuperación de las células B no ocurre, en realidad no es el fin del mundo. Mientras un paciente pueda recibir una inmunoglobulina intravenosa, generalmente estará protegido. En el mundo de la terapia celular para trasplantes, decimos que las células B son prescindibles y que se pueden desechar. Por eso tenemos un desafío al intentar obtener CAR T para los linfomas de células T, porque las células T no son indispensables. Si se eliminan todas las células T, el paciente no sobrevivirá, pero las células B, se puede vivir a largo plazo, una vida saludable sin células B siempre que se tenga acceso a inmunoglobulina intravenosa.

(40:27): [Michala O’Brien]: En cuanto al seguimiento, ¿la edad es un factor a tener en cuenta?

(40:34): [Dr. Basem William]: Es probable que lo sea, pero no creo que tengamos una respuesta validada por la evidencia para eso. Creo que lo más probable es que se tenga en cuenta la cantidad y la intensidad de las terapias anteriores. Cualquier cosa a la que haya estado expuesto el paciente anteriormente será un factor importante en su capacidad para recuperar las células T. Por ejemplo, si han tenido un trasplante autólogo antes de recibir CAR T, es menos probable que se recuperen.

(41:08): [Michala O’Brien]:  "¿Puedes comentar por qué se necesita un cuidador las 24 horas del día, los 7 días de la semana? ¿Y qué necesita hacer o saber ese cuidador sobre este tratamiento de terapia de células CAR T y su papel en la asistencia al paciente?"

(41:24): [Dr. Basem William]:   Creo que el desafío es que esos pacientes pueden enfermarse muy rápidamente de una manera muy impredecible. Digamos que si el paciente está en su casa o se está quedando en un hotel porque vive en una comunidad rural y necesita permanecer cerca de ese centro de tratamiento, puede enfermarse muy rápidamente y simplemente colapsar en su casa o en su hotel sin que nadie lo sepa.

Ahora bien, ¿eso cambiaría si tuviéramos acceso a la monitorización remota? Tal vez. Pero el problema es, digamos solo por el bien del argumento, que tenemos una plataforma de monitorización remota. ¿Quién se sentará en esa plataforma y monitoreará a los pacientes las 24 horas? Si el paciente se quita el parche de la cabeza, tal vez sude y se le caiga el parche, o tal vez veo que el paciente tiene taquicardia y trato de llamarlo y no responde, ¿qué voy a hacer? Entonces tal vez tenga que llamar a la policía para que venga a ver cómo está.

(42:24): Simplemente crea muchos problemas logísticos. Yo diría, en resumen, que la razón detrás de esto es que los pacientes pueden enfermarse de manera impredecible en un período muy corto de tiempo. Es posible que a veces no tengan tiempo de pedir ayuda. Lo que ese cuidador necesita saber es que se le debe educar sobre qué debe observar; fiebre, dificultad para respirar, mareos o confusión, cosas así. Es muy simple, no necesitan mucha educación, solo necesitan comprometerse y estar allí todo el tiempo y saber cuándo y cómo pedir ayuda.

(43:05): [Michala O'Brien]: De acuerdo. "¿Cuáles son algunas opciones para los pacientes con linfoma agresivo si falla la terapia de células CAR T?"

(43:14): [Dr. Basem William]: Hay bastantes. Hay ensayos clínicos y alentamos a todos los pacientes que fracasan después de la terapia CAR T a que participen en un ensayo clínico. A veces, dependiendo de la duración de la remisión después de la terapia CAR T, también se puede intentar una segunda infusión de células T con CAR si la empresa todavía tiene células y está dispuesta a hacerlo. Hay otros agentes que se pueden administrar después de la terapia CAR T que no se han probado antes. Y si el paciente puede entrar en remisión con cualquier agente o tiene su enfermedad lo suficientemente controlada y está lo suficientemente sano, también puede someterse a un trasplante alogénico. De hecho, he visto eso en un puñado de casos.

(44:04): [Michala O'Brien]: De acuerdo. "¿Cuánto tiempo tarda en recuperarse un recuento sanguíneo bajo después de la terapia CAR T?"

(44:09): [Dr. Basem William]: Gran pregunta, muy valiosa. Algunos pacientes pueden tardar meses, otros años, algunos de ellos pueden no recuperarse completamente. No creo que tengamos una buena manera de predecir esto. Es un área de investigación candente y todavía estamos aprendiendo qué hacer. Sin embargo, quiero advertir que la persona no necesita tener recuentos sanguíneos completamente normales y prístinos para estar viva y saludable. Algunos pacientes andarán por la vida con recuentos sanguíneos bajos. No tienen infecciones, están sanos y les va bien. No me preocuparía por el recuento sanguíneo anormal a menos que sea lo suficientemente grave o esté causando problemas de infección.

(44:58): [Michala O'Brien]: Gracias. Bueno, en nombre de BMT InfoNet y nuestros socios, quiero agradecer al Dr. William por una presentación muy útil. También quería mencionar a la audiencia que BMT InfoNet ofrece un gran recurso: tenemos una base de datos de centros médicos que ofrecen terapia CAR T y se puede acceder a esa base de datos en bmtinfonet.org/es/directorio-de-centros-de-terapias-de-c%C3%A9lulas-car-t. Comuníquese con BMT InfoNet si podemos ayudarlo.