Terapia de Células CAR T para la Leucemia Linfoblástica Aguda: Un Recorrido por el Pasado, el Presente y el Futuro

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Terapia de Células CAR T para la Leucemia Linfoblástica Aguda: Un Recorrido por el Pasado, el Presente y el Futuro.

Jueves 4 de mayo de 2023

Presentador: Haneen Shalabi, DO, National Institutes of Health.

La presentación dura 58 minutos, incluidos 13 minutos de preguntas y respuestas.

Síntesis: Este video analizará por qué un paciente con leucemia linfoblástica aguda (LLA) puede necesitar terapia con células CAR T; los pasos involucrados en la fabricación de un producto de células CAR T; cómo se administran las células CAR T a los pacientes; los efectos secundarios a corto y largo plazo, y los resultados asociados a la terapia de células CAR T.

Puntos Destacados:

• La leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil es el cáncer más comúnmente diagnosticado en niños. En Estados Unidos, hay alrededor de 30 casos por millón en individuos menores de 20 años. Esto representa aproximadamente el 25% de todos los nuevos diagnósticos de cáncer pediátrico.
• La leucemia linfoblástica aguda (LLA) en adultos es un diagnóstico más raro. Sin embargo, sigue siendo la segunda leucemia aguda más comúnmente diagnosticada en adultos. Hay alrededor de 6.500 casos/año en los Estados Unidos. Sólo entre el 40% y el 50% de los adultos diagnosticados con LLA lograrán remisiones duraderas a largo plazo con la terapia estándar.
• La terapia de células CAR T es una nueva forma de tratamiento que puede curar o prolongar la vida de pacientes que no responden a la quimioterapia estándar o a un trasplante de médula ósea.

Puntos Clave:

(01:26): Por qué las personas pueden necesitar terapia de células CAR T para la leucemia; los pasos involucrados en la fabricación de un producto de células CAR T; algunos de los efectos secundarios a corto y largo plazo asociados con la terapia con células CAR T; y resultados después de la terapia con células CAR T.

(04:22): Del 85 al 90% de los pacientes diagnosticados con leucemia se curarán de su enfermedad con quimioterapia estándar.

(05:24): Según décadas de investigación, la supervivencia de los pacientes con leucemia pediátrica ha mejorado. Esto se debe, en parte, al uso de quimioterapia con múltiples medicamentos, así como a la administración de quimioterapias intratecales para evitar que la leucemia ataque el sistema nervioso central.

(10:22). Las células T sanas del cuerpo combaten infecciones y/u objetos extraños en nuestro cuerpo. La terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos convierte las células T normales, extraídas del propio cuerpo del paciente, en células T que pueden reconocer células cancerosas.

(13:08): Crear una célula CAR T implica varios pasos, el primero de los cuales es la aféresis. Un paciente está conectado a una máquina especial que extrae su sangre, separa los glóbulos blancos, incluidas las células T, y devuelve el resto del producto sanguíneo al paciente.

(14:05): Luego, las células T se envían a un laboratorio especial donde se convierten en células CAR T. Antes de infundir células CAR T a los pacientes, el paciente normalmente recibe algo de quimioterapia para preparar el cuerpo para las células CAR T.

(23:37): Además de los productos de células CAR T que actualmente están aprobados por la Administración Federal de Medicamentos (FDA), existen ensayos clínicos en los que un paciente puede participar para probar productos de células T con CAR no aprobados por la FDA. Puede encontrar información sobre estos ensayos en línea en clinicaltrials.gov.

(28:04): El síndrome de liberación de citocinas (SRC) es el efecto secundario más común de la terapia con células CAR T. Más del 80% de los pacientes que reciben células CAR T sufrirán SLC, con síntomas como fiebre, presión arterial baja y/o dificultad para respirar.

(33:40): 30-87% de los pacientes que reciben células CAR T experimentan algún grado de efectos secundarios neurológicos.

(42:18): Continúan las investigaciones sobre cómo la terapia con células CAR T afecta psicosocialmente a los pacientes; cómo reducir las toxicidades; y formas de mejorar la supervivencia después de la terapia con células CAR T.

Transcripción de la Presentación

(00:02): [Michala O'Brien] Introducción. Bienvenido al taller, Terapia de Células CAR T para la Leucemia Linfoblástica Aguda: Un Recorrido por el Pasado, el Presente y el Futuro. Mi nombre es Michala O'Brien y seré su moderadora de este taller.

(00:15): Antes de comenzar, me gustaría agradecer a Kite, una empresa de Gilead, cuyo apoyo ayudó a que este taller fuera posible.

(00:21): Ahora es un placer para mí presentarles a la oradora de hoy, la Dra. Haneen Shalabi. La Dra. Shalabi es médica investigadora asistente en la Rama de Oncología Pediátrica del National Cancer Institute de los National Institutes of Health. Su enfoque clínico está en el tratamiento de pacientes pediátricos en recaída/refractarios con cánceres de la sangre, utilizando terapia de células CAR T. La Dra. Shalabi también ha mostrado interés en los efectos neurocognitivos de la inmunoterapia en pacientes pediátricos y en el trasplante de médula ósea para pacientes con enfermedades malignas y no malignas. Demos la bienvenida a la Dra. Shalabi.

(01:05): [Dra. Haneen Shalabi] Descripción general de la presentación. Muchas gracias por la amable introducción. Es un honor para mí estar aquí en el “Simposio Celebrando una segunda oportunidad en la vida”. Mi presentación será acerca de la terapia de células CAR T.

(01:48): El crecimiento de células sanguíneas se produce en la médula ósea. Las células sanguíneas crecen en la médula ósea. En la pantalla hay una imagen de un hueso largo. En la médula del hueso largo, o el espacio de la médula ósea, es donde las nuevas células madre sanguíneas tienen la capacidad de transformarse en células sanguíneas más maduras de distintos tipos. De las células madre nacen varias células adicionales.

(02:34): Cómo se crean los linfocitos. Los linfoblastos están presentes en uno de los pasos; en el proceso y de estos linfoblastos, siguen naciendo células adicionales. Un tipo de estas células es un “linfoblasto B o un linfocito”, el otro es un “linfocito T”. A estos dos tipos de células me referiré principalmente en esta presentación.

(02:58): Los linfocitos T son las células que se utilizan para producir células CAR T. A partir de ese linfoblasto, que está un estadio por encima de los linfocitos, es donde pueden surgir las células leucémicas. En general, se cree que la leucemia ocurre cuando el linfoblasto adquiere cambios en el material genético de esa célula. El ADN de la célula contiene instrucciones especiales que le indican a las células qué hacer. Cuando esas instrucciones se alteran o cambian, las células a veces pueden desequilibrarse y continuar creciendo y proliferando, causando leucemia.

(03:58): La leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil es el cáncer más comúnmente diagnosticado en niños. Hay aproximadamente 30 casos por millón de individuos menores de 20 años en los Estados Unidos, lo que representa aproximadamente el 25% de todos los diagnósticos de cáncer pediátrico diagnosticados recientemente. Alrededor del 85% al 90% de los pacientes se curarán con quimioterapia de atención estándar. En este gráfico de supervivencia, publicado por Charles Mullighan en 2015, a lo largo de los años, la supervivencia de estos pacientes jóvenes ha mejorado sustancialmente.

Cada una de las líneas del gráfico representa una era o década de estudio en la que aprendimos sobre la leucemia y las distintas formas de tratar la leucemia pediátrica. Este estudio analiza el período que comienza en 1968 y finaliza entre 2006 y 2009. Basándonos en décadas de investigación, hemos observado un aumento sustancial en la tasa de supervivencia en nuestra población de pacientes.

(04:48): Décadas de investigación sobre cómo debemos tratar a los pacientes con LLA han dado como resultado una mejor supervivencia. Las cosas que han cambiado en el ámbito del tratamiento pediátrico incluyen la utilización de quimioterapia con múltiples medicamentos para atacar las células cancerosas de varias maneras, así como la administración de quimioterapias intratecales para evitar que la leucemia llegue al sistema nervioso central. [La quimioterapia intratecal consiste en inyectar medicamentos contra el cáncer en el espacio lleno de líquido entre las capas de tejido que cubren el cerebro y la médula espinal.]

(06:01): La leucemia linfoblástica aguda (LLA) en adultos constituye un diagnóstico más raro. Es, sin embargo, la segunda leucemia aguda más diagnosticada en adultos. Hay aproximadamente 6.500 casos por año en los Estados Unidos. Sin embargo, sólo entre el 40 y el 50% de los adultos a los que se les diagnostica LLA lograrán remisiones duraderas a largo plazo.

(06:28) Cuando a un paciente pediátrico se le diagnostica leucemia, recibe quimioterapia durante aproximadamente dos años y medio, realizada en distintas fases. La primera fase suele durar un mes e implica quimioterapia intensa. Dependiendo de su respuesta a ese primer mes de terapia, nuestros pacientes recibirán meses adicionales de terapia en diversos grados de intensidad, lo que significa que algunos meses serán más intensos y pueden requerir hospitalización, aunque algunos meses serán menos intensas, y los pacientes podrán recibir terapia de forma ambulatoria. En el último año y medio de terapia, llamada terapia de mantenimiento, los pacientes son tratados principalmente de forma ambulatoria y reciben dosis más bajas de quimioterapia para mantener las remisiones.

(07:28): Para el tratamiento estándar en adultos, los pacientes reciben quimioterapia durante varios meses. La terapia puede intensificarse si es necesario o reducirse a un régimen más o menos ambulatorio si se logra la remisión completa. Remisión significa que la leucemia del paciente ha "desaparecido".

Tanto para pacientes con LLA pediátricos como para adultos, se pueden considerar los trasplantes de médula ósea después de que el paciente logra la remisión, para pacientes que tienen características de alto riesgo de leucemia. Eso se puede determinar observando la genética de la leucemia, que normalmente se realiza dentro del primer mes posterior al diagnóstico.

(08:13): Recientemente, la inmunoterapia ha pasado a ser más el primer recurso en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) tanto pediátrica como adulta. BLINCYTO® (blinatumomab) es un activador biespecífico de células T. Su trabajo es apuntar a las células CD19, que es un marcador que tiene la leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuando comienza. Otra inmunoterapia, Besponsa® (inotuzumab), se dirige a la proteína CD22 de las células leucémicas y ha ganado terreno en el tratamiento de pacientes tanto pediátricos como adultos.

(08:57): Tratamiento para pacientes con LLA recurrente. Desafortunadamente, a veces tenemos que tratar con pacientes que han recaído después de tratamientos de atención estándar. Damos un paso atrás para pensar en cada paciente individualmente y observar qué tipos de terapias ha recibido en el pasado y cuál ha sido su perfil de efectos secundarios. Por lo tanto, en esta era de la inmunoterapia, tenemos la oportunidad de pensar cuidadosamente en las toxicidades que los pacientes han experimentado en el pasado y tratar de brindarles un tipo de terapia que sea nueva para su enfermedad, para ayudarlos a lograr una remisión como no hayan visto antes.

(09:42): Cuando tenemos pacientes que recaen o son refractarios, es decir, su enfermedad no respondió al tratamiento previo, existe un desafío terapéutico. Debemos considerar cuánto ha afectado la quimioterapia a las funciones de órganos como el corazón, los riñones o el hígado. Esto puede limitar las opciones de tratamiento en el futuro. Nos hace pensar en cómo podemos crear tratamientos novedosos para la leucemia linfoblástica aguda tanto para pacientes pediátricos como para adultos.

(10:22): ¿Cuáles son los pasos involucrados en la terapia de células CAR T (terapia de células T con receptor de antígeno quimérico)? La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico [terapia de células CAR T] es en lo que nos centraremos durante el resto de nuestra presentación, específicamente con respecto a la LLA. Volviendo a las células sanguíneas y cómo se producen, todos tenemos células T normales y sanas, las células que nuestro cuerpo usa para ayudar a combatir objetos extraños que se han insertado en nuestro cuerpo, ya sea infección o cáncer Normalmente, las células T no pueden reconocer las células cancerosas. Lo que hace la terapia de células CAR T, es rediseñar las células T del propio cuerpo del paciente para que las células T puedan reconocer las células cancerosas.

(11:15): El objetivo de la terapia con células CAR T. El objetivo es que la terapia con células CAR T modifique las propias células T del paciente, tomando su sistema inmunológico y cambiando las células T para que puedan redirigirse contra una célula leucémica. En esta imagen puedes ver que el círculo azul es una imagen esquemática de una explosión de leucemia. En este ejemplo, todas las células leucémicas presentan CD19, que es una proteína en la superficie de la célula leucémica.

En el área gris, puede ver que se trata de una célula CAR T. Entonces, el área gris sería la propia célula T del paciente que extraemos mediante un proceso llamado aféresis, del que hablaremos en la siguiente diapositiva. Con esas células T, podemos, en el laboratorio, introducir un vector que cambia el funcionamiento de las células T y les permite entrar y reconocer un antígeno que potencialmente no habría podido reconocer antes. .

(12:27): En esta imagen, puede ver que el área gris larga con los dos triángulos en la parte superior sería el CAR que se inserta en la célula T de un paciente. Cuando esta célula T o célula CAR T se infunde [en el paciente], tiene la capacidad de reconocer este CD19 con forma de diamante. Se une al CD19 y luego permite que las propias células T del paciente se unan a las células leucémicas y las destruyan.

(13:08): ¿Cómo se producen las células CAR T? La fabricación de un producto de células CAR T implica varios pasos, el primero de los cuales es la aféresis. La aféresis incluye colocar dos vías intravenosas grandes en los codos o brazos, o colocar una vía temporal, es decir, una vía intravenosa grande, para que podamos extraer la sangre del paciente". La máquina de aféresis, que se muestra aquí, hace girar la sangre para que podamos extraer la glóbulos blancos, incluidas las células T. El resto del producto sanguíneo del paciente (hemoglobina y plaquetas) se devuelve al paciente por vía intravenosa en el segundo brazo. De la bolsa de células que se recolecta, podemos extraer las células T para elaborar el producto de tratamiento de células CAR T real.

(14:06): En el laboratorio, como ve en la pantalla, se producen los pasos dos, tres y cuatro. Las células T se muestran aquí en color azul verdoso y el CAR real, o el receptor de antígeno quimérico, se coloca en el mismo medio con otra estimulación para que las células CAR T puedan interactuar; De hecho, pueden expresarse en el exterior de la célula T y luego expandirse. Cuando hablamos de células que se expanden en el laboratorio, intentamos preparar dosis para los pacientes para que reciban la cantidad adecuada. El resto de los pasos segundo, tercero y cuarto ocurren en el laboratorio.

(14:59): La quimioterapia linfodeplectora prepara al paciente para recibir las células CAR T. Después de eso, mientras las células están creciendo, o después de que hayan completado su crecimiento y haya una dosis disponible, los pacientes reciben quimioterapia linfodeplectora. Esto podría diferir según el ensayo, aunque la mayoría de los ensayos utilizan fludarabina y ciclofosfamida como regímenes linfodepletores, es decir, quimioterapia que se administra antes de las células CAR T para preparar al cuerpo para aceptar las mismas y crear un hogar agradable para ellas de manera que haya suficiente alimento y nutrientes para que crezcan las células CAR T.

(15:35): Finalmente, el paso seis es cuando los pacientes reciben la infusión de células CAR T, que, según el centro en el que la reciba, se puede realizar como paciente hospitalizado o ambulatorio.

(15:55): ¿Quién puede acceder a la terapia de células CAR T para tratar la leucemia? Por lo general, los productos aprobados por la FDA según la indicación para la terapia de células CAR T, la misma se administra a pacientes que han tenido una recaída, es decir, que su leucemia ha regresado o, en pacientes que tienen LLA refractaria, lo que significa que su leucemia no ha respondido a la quimioterapia y, de hecho, nunca ha respondido a la quimioterapia tras quimioterapia y/o a un trasplante.

(16:30): Terapias de células CAR T aprobadas por la FDA actualmente disponibles para tratar a pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) en recaída o refractaria. Actualmente, existen dos productos de células CAR T aprobados por la FDA para la leucemia linfoblástica aguda. Uno es Kymriah® (tisagenlecleucel), que es un producto de células CAR T aprobado en el ámbito de la leucemia pediátrica para pacientes menores de 25 años y que fue aprobado en 2017. Un nuevo producto, Tecartus® (brexucabtagene autoleucel) , recibió la aprobación de la FDA para adultos mayores de 18 años en 2021.

(17:17): Kymriah® para pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda (LLA). El ensayo Kymriah® que analizó tisa-cel o tisagenlecleucel se realizó a nivel mundial. Demostró tasas de respuesta notables en pacientes pediátricos con LLA-B refractaria o en recaída. En este ensayo participaron veinticinco centros de todo el mundo. El ensayo inicial informó sobre 75 pacientes que recibieron la infusión y tuvieron respuestas notables: más del 80 % de esos pacientes lograron una remisión completa, lo que significa que su leucemia desapareció por completo. A los doce meses, la tasa de supervivencia libre de eventos fue aproximadamente del 50%, lo que significa que el 50% de los pacientes que lograron la remisión después de recibir células CAR T todavía estaban en remisión al cabo de un año.

(18:43): Esta es una excelente noticia, ya que estos pacientes tenían leucemia severamente refractaria, que había regresado después de la quimioterapia o un trasplante, o la enfermedad nunca había desaparecido por completo. En esta era y en esta población específica de pacientes, tener una tasa de supervivencia libre de eventos del 50% es notable, aunque obviamente hay margen de mejora porque queremos que todos los pacientes sobrevivan y que su leucemia permanezca en remisión. Además, hay que tener en cuenta que esta línea gris es la supervivencia general, lo que significa que los pacientes fueron monitoreados durante varios años después de recibir células CAR T y el 75% de los pacientes habían sobrevivido al momento del primer año de recibido el tratamiento.

(19:46): Tecartus® para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA). La siguiente diapositiva se refiere al ensayo en adultos que condujo a la aprobación de Tecartus® (brexu-cel) por parte de la FDA. Este estudio demostró que este producto de células CAR T fue eficaz en el tratamiento de pacientes adultos con LLA-B. Este fue un estudio multisitio realizado en los Estados Unidos, en más de 19 hospitales que informaron sobre 45 pacientes que recibieron células CAR T para la LLA de células B recidivante o refractaria. El estudio demostró que casi el 70 % de los pacientes que recibieron estas células CAR T lograron tasas de remisión completa. Descubrieron que la duración media, o la duración de la remisión de la mitad de los pacientes evaluados, fue de aproximadamente siete meses.

(20:41): Este gráfico está tomado del estudio y demuestra la mejor respuesta general de un paciente. Como puede ver, alrededor del 70% de los pacientes lograron remisiones completas, como se indica aquí en el CR. Tuvimos un 4% de pacientes que lograron estar libres de blastos o cuya leucemia desapareció. Sin embargo, no tenían células evaluables en la médula ósea. Algunos pacientes lograron una remisión parcial y, lamentablemente, otros no tuvieron respuesta.

(21:26): ¿Cuánto tiempo dura la terapia con células CAR T? ¿Cómo obtienen los pacientes las células CAR T? El proceso de recibir células CAR T para el tratamiento de la LLA en recaída o refractaria puede ser un proceso bastante largo. Debe tener la aprobación del seguro para uno de los productos aprobados por la FDA, lo que puede tardar entre dos y tres semanas. Debe ser remitido a un centro de células CAR T. Actualmente creo que esto es un problema menor, aunque el acceso sigue siendo un problema si usted vive en una zona más remota. Sin embargo, ahora hay varios centros que tienen acceso a productos aprobados por la FDA y que tienen la experiencia necesaria para administrar estos productos, recolectar y enviar las células para su fabricación. Si su hospital de origen no realiza células CAR T, tendrá que pasar por una derivación a un centro de células CAR T.

(22:24): La aféresis es la colección de células T. Esto generalmente se hace en un período de uno o hasta dos días si los recuentos sanguíneos de un paciente son muy bajos. Una vez que se recolectan las células T, se envían a una ubicación central donde se fabrican las células CAR T. Las células tardan de dos a tres semanas en crecer, dependiendo del tipo de producto o del tipo de células CAR T que recibirá.

(22:58): La quimioterapia que se administra antes de recibir las células CAR T generalmente tiene lugar de cuatro a cinco días antes de la infusión de las mismas. Por lo general, se toma un día de descanso antes de la infusión de células CAR T.

(23:12): Luego monitoreamos de cerca a los pacientes para detectar efectos secundarios y toxicidades durante el primer mes. Dependiendo de cuál sea la respuesta del paciente al final de ese mes, hacemos un seguimiento de los pacientes en diferentes intervalos.

(23:37): Los ensayos clínicos que prueban productos de células CAR T que aún no están aprobados por la FDA pueden ser una opción de tratamiento para algunos pacientes. También existen varias opciones de tratamiento en el espacio de células CAR T para utilizar productos de células CAR T aún no aprobados por la FDA. Existen varios ensayos clínicos para pacientes pediátricos y adultos con LLA en recaída o refractaria. Un excelente sitio web para investigar opciones para usted o un ser querido es www.clinicaltrials.gov. Este sitio se actualiza periódicamente para demostrar qué ensayos están disponibles, de modo que usted sepa cuál es el ensayo real y los criterios de elegibilidad.

(24:19): Por lo general, estos ensayos para CAR T aún no aprobados por la FDA son ensayos de Fase 1 o Fase 2. En los ensayos de Fase 1, es la primera vez que este estudio se realiza en humanos. Estamos analizando cuál es el perfil de efectos secundarios, mientras intentamos encontrar la dosis adecuada para el producto de células CAR T que se está estudiando.

Los ensayos de fase 2 generalmente se realizan después de completar los ensayos de fase uno. La fase uno determinaría qué dosis sería apropiada y la fase dos analizaría esa dosis y la usaría en un grupo de pacientes más grande para que pudiéramos continuar analizando el perfil de efectos secundarios.

(25:00): Lo que creo que es más importante para nuestros pacientes y sus familias es "¿funciona"? Los ensayos de fase 2 y 3 examinan cómo funcionaría este producto en una población de pacientes más grande en términos de si elimina la leucemia y qué efectos secundarios encuentran los pacientes.

(25:23): Lo último que me gustaría señalar en esta diapositiva es que el proceso y los criterios de elegibilidad difieren según el ensayo. Es muy importante colaborar con sus médicos de cabecera para que puedan ver todos los ensayos disponibles y determinar para cuál usted puede ser elegible, y luego comunicarse con el equipo que está ejecutando ese ensayo clínico en particular.

(25:54): Recibir quimioterapia mientras se fabrican células CAR T. Durante el proceso de producción de células CAR T, que podría durar entre dos y tres semanas, es posible que reciba quimioterapia en su institución de origen o en el hospital al que lo derivaron para obtener células CAR T. Esto se debe a una de dos razones. Una razón es mantener controlado el proceso de la enfermedad de leucemia. Quizás usted tenga una carga baja de enfermedad o leucemia baja en su médula ósea, y queremos que siga así.

(26:45) Una segunda razón por la que es posible que le administren más quimioterapia es para tratar de disminuir la cantidad de leucemia que tiene en la médula ósea. Están surgiendo estudios recientes que demuestran que los pacientes con una alta carga de leucemia en la médula ósea antes de recibir células CAR T podrían tener efectos secundarios más graves y también tener una menor probabilidad de entrar en remisión con esta terapia.

(27:07) Antes de la infusión de células CAR T, los pacientes reciben quimioterapia para dejar espacio para las células. Entonces, durante la terapia de células CAR T, como mencioné anteriormente, aproximadamente cinco días antes de la infusión, se administran dosis más bajas de quimioterapia, generalmente con dos medicamentos llamados fludarabina y ciclofosfamida, para preparar su cuerpo para recibir las células. crear espacio para que crezcan las células CAR T y poder utilizar citoquinas o las vitaminas y nutrientes que su cuerpo produce por sí solo para que estas células puedan crecer. También intentamos administrárselo a los pacientes para mantener la enfermedad bajo control mientras las células CAR T crecen en el cuerpo.

(27:46) Infusión de células CAR T – Día 0. El día cero se realiza la infusión de células CAR T ya sea administrada en forma hospitalaria o ambulatoria, según el centro. Los efectos secundarios se controlan muy de cerca durante el primer mes después de la infusión.

(28:04): El efecto secundario más común de la terapia con células CAR T es el síndrome de liberación de citoquinas (CRS). Pasando a algunos de los efectos secundarios más comunes. El síndrome de liberación de citocinas, o CRS, es el efecto secundario más común de la terapia con células CAR T y puede afectar a todas las partes del cuerpo. Me gusta pensar en ello como un efecto secundario más generalizado en términos de todo el cuerpo. Es un grupo de síntomas que se deben a que su cuerpo produce citoquinas o marcadores de inflamación más altos de lo normal.

(28:46): Más del 80 % de los pacientes que reciben células CAR T sufrirán CRS. La aparición del síndrome de liberación de citocinas se produce entre horas y días después de la infusión. Los síntomas más comunes del CRS incluyen fiebre, presión arterial baja y dificultad para respirar o falta de aire. Al observar la imagen en la pantalla, se muestra cómo podría afectar múltiples áreas del cuerpo de un paciente, incluidos los pulmones, el corazón, los riñones, el hígado, los recuentos sanguíneos, el estómago y los intestinos, los músculos, los huesos, así como el sistema neurológico: el cerebro y los nervios.

(29:29): A medida que estos tratamientos con células CAR T se sigan utilizando, la investigación continúa. Algunas de las cosas que hemos aprendido en los últimos 10 años, desde que las células CAR T entraron con más fuerza en el espacio clínico, es que la gravedad del síndrome de liberación de citoquinas, o la gravedad con la que un paciente experimenta este efecto secundario, realmente depende del paciente y de las características de las células CAR T. Ya hemos mencionado que los pacientes que tienen una mayor carga tumoral y los pacientes que reciben más células CAR T tienen un mayor riesgo de desarrollar un síndrome de liberación de citoquinas más grave.

También sabemos que algunos productos pueden tener un mayor riesgo de síndrome de liberación de citoquinas o una mayor gravedad del mismo, y que el momento de la CRS varía según los pacientes y las células CAR T que reciben. Estos efectos secundarios suelen ocurrir dentro de las dos primeras semanas seguidas a la infusión.

(30:44): Los síntomas del síndrome de liberación de citoquinas varían. Es importante saber que no todos los pacientes presentarán todos los síntomas. Monitorizamos a los pacientes muy de cerca durante el primer mes para ver qué tipos de síntomas tienen los pacientes; Luego los clasificamos según la gravedad de sus síntomas.

(31:07): Se puede experimentar presión arterial baja debido al síndrome de liberación de citoquinas. ¿Tiene presión arterial baja? ¿Es esa presión arterial lo suficientemente baja como para necesitar líquidos intravenosos adicionales? ¿Es esa presión arterial lo suficientemente baja como para necesitar líquidos intravenosos adicionales además de soporte para la presión arterial con medicamentos que se necesitarían en la UCI? Estos son los tipos de cosas que observamos. Es importante señalar que sabemos que existen algunas características que pueden aumentar la probabilidad de tener síntomas más graves, pero aún estamos aprendiendo.

(31:46): ¿Cómo se clasifica la gravedad del síndrome de liberación de citoquinas? En la forma en la que analizamos la gravedad del síndrome de liberación de citoquinas, en los últimos años han surgido nuevas clasificaciones para aunar un criterio. El grado 1 es el tipo leve de síndrome de liberación de citoquinas que se representa únicamente por fiebre. El síndrome de liberación de citoquinas de grado 2 está representado por fiebre además de presión arterial baja y/o saturaciones de oxígeno bajas. Definimos el síndrome de liberación de citoquinas grave como grado 3 o 4, si hay fiebre con necesidad de medicamentos para aliviar la presión arterial o soporte adicional de oxígeno que requiere atención a nivel de UCI.

(32:38): Tratamiento para el síndrome de liberación de citoquinas. Por lo general, el tratamiento de primera línea para el síndrome de liberación de citocinas es la atención de apoyo, es decir, administrar líquidos a los pacientes y, tal vez, Tylenol® (acetaminofén) para intentar controlar la fiebre, y otros suplementos que puedan ser necesarios. Si los pacientes comienzan a tener un síndrome de liberación de citoquinas más grave, probamos la terapia anticitoquinas o un medicamento llamado  tocilizumab (Actmera®), que está aprobado por la FDA para el tratamiento del CRS, y que puede ayudar a reducir parte de la inflamación en el cuerpo. Normalmente reservamos los esteroides para los casos más graves de CRS.

Generalmente, el síndrome de liberación de citoquinas es reversible y se observa poca toxicidad a largo plazo, aunque todavía estamos recopilando datos.

(33:40): Efectos secundarios neurológicos de la terapia con células CAR T (ICANS). El otro efecto secundario del que es importante hablar es la neurotoxicidad o los efectos secundarios neurológicos que pueden surgir de la terapia con células CAR T. Esto se ha denominado ICANS o síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias. Se considera uno de los efectos secundarios más graves y tiene un recuadro negro de advertencia para la terapia con células CAR T. Ha habido diferentes tasas de neurotoxicidad en los ensayos que se han realizado analizando las células CAR T, entre un 30% a un 87% de los pacientes tendrán algunos efectos secundarios neurológicos.

(34:24): Existen varias razones por las que se produce la neurotoxicidad, incluidas las citoquinas o los agentes inflamatorios que produce el cuerpo. Los pacientes pueden tener una falla o alteración en la barrera hematoencefálica. Nuestro cerebro está protegido por una barrera específica contra invasores de su sistema inmunológico o infecciones que pueden ocurrir en todo su cuerpo. A veces, durante el proceso de las células CAR T, debido a razones que aún se están evaluando en un entorno de investigación, la barrera hematoencefálica puede alterarse, lo que facilita que algunas de las citoquinas ingresen al sistema neurológico creando inflamación allí.

(35:16): Y luego hay estudios más recientes que han demostrado que algunos de los objetivos de las células CAR T también se pueden encontrar en las células nerviosas o en el cerebro. Por lo tanto, las células CAR T, si se dirigen a una proteína como CD19, podrían potencialmente unirse a otras células que tienen CD19 y crear efectos secundarios a partir de eso.

(35:47): Síntomas de neurotoxicidad después de la terapia con células CAR T. Algunos de los síntomas de la neurotoxicidad incluyen confusión y dificultad para escribir, hablar o seguir órdenes. Algunos de los síntomas más graves de efectos secundarios neurológicos que pueden ocurrir hasta en un 30% de los pacientes incluyen convulsiones, encefalopatía, alteración del estado mental o inflamación del cerebro. Por lo general, la neurotoxicidad se observa después del síndrome de liberación de citoquinas, aunque los pacientes tienen una amplia variabilidad de presentación y la duración de sus síntomas difiere dramáticamente.

(36:31): Utilizamos evaluaciones frecuentes, incluidos exámenes diarios y preguntas estandarizadas para hacer a los pacientes antes de recibir células CAR T y después de recibir células CAR T. Para los adultos, esto incluye cinco preguntas y una muestra de escritura a mano. El cuestionario para adultos se muestra en la pantalla para que usted lo vea.

(36:51): Para los pacientes pediátricos menores de 12 años, hacemos una evaluación observacional, entre los médicos y el personal de enfermería, observando al paciente durante un tiempo para ver si sabemos o no cómo están respondiendo estos pacientes a sus familiares en la habitación o al personal de enfermería. Dependiendo de cuáles sean los síntomas del paciente, determinaremos si es posible que necesite exámenes adicionales, que podrían incluir imágenes del cerebro mediante tomografías computarizadas o resonancias magnéticas, una punción lumbar o, si hay síntomas que nos preocupan que puedan ser actividad convulsiva, ordenaría un EEG de convulsión.

(37:37): Clasificación de la gravedad de la neurotoxicidad después de la terapia con células CAR T. Al igual que el síndrome de liberación de citoqóinas, analizamos la neurotoxicidad y la clasificamos. Los pacientes con síntomas mínimos serían de grado 1. Aquellos con síntomas moderados serían de grado 2. Y aquellos con síntomas más graves que necesitan cuidados en la unidad de cuidados intensivos serían de grado 3 ó 4. Estos incluyen convulsiones, inflamación del cerebro o debilidad o dificultad para mover las extremidades. .

(38:04): Tratamiento de la neurotoxicidad después de la terapia con células CAR T. El tratamiento de primera línea para la neurotoxicidad es la atención de apoyo en la que aumentamos la frecuencia de las evaluaciones. Podemos considerar agregar medicamentos anticonvulsivos. Para los pacientes que desarrollan casos más graves, consideraríamos administrar esteroides para el tratamiento de la neurotoxicidad.

(38:24): Hay varios estudios en curso que determinan si podemos usar terapia anticitoquinas y/o punciones lumbares, administrando quimioterapia y esteroides en el líquido cefalorraquídeo. La neurotoxicidad es generalmente reversible. Sin embargo, al igual que la CRS, no conocemos los efectos a largo plazo que esto puede tener en los pacientes.

(38:50): Otro efecto secundario de la terapia con células CAR T puede ser un recuento sanguíneo bajo. Otras áreas que las células CAR T pueden afectar es la reducción de los recuentos sanguíneos del paciente. Puede tener recuentos sanguíneos bajos, incluidos plaquetas, neutrófilos o glóbulos rojos, después de la terapia con células CAR T por un par de razones. Uno se debe a la quimioterapia que recibió para preparar su cuerpo para los CAR. En segundo lugar, podría deberse a una inflamación inducida por las células CAR T.

(39:16): La mayoría de los pacientes se recuperan de tener recuentos sanguíneos bajos dentro de los 30 días posteriores a la infusión. Implementamos medidas de atención de apoyo para ayudar a los pacientes hasta que comiencen a producir células por sí solos, incluidas transfusiones y GCSF, que es una estimulación para ayudar a que los glóbulos blancos maduren más rápidamente.

(39:40): Hemos observado algunos factores de riesgo que están asociados con pacientes que tienen recuentos sanguíneos bajos durante más de tres meses. Estos incluyen tener un recuento sanguíneo bajo inicial para comenzar, tener síndrome de liberación de citoquinas grave y el número de líneas previas de terapia que haya recibido.

(40:02): Las infecciones son un posible efecto secundario de la terapia con células CAR T. Las infecciones en CAR también son uno de los efectos secundarios que buscamos. La terapia con células CAR T a menudo se administra a pacientes altamente inmunocomprometidos. Damos quimioterapia de antemano y eso puede contribuir al riesgo de infección. Sabemos que las infecciones pueden ocurrir tanto temprano, menos de 30 días después de la infusión, como en cualquier momento después de los 30 días.

(40:26): En general, los pacientes reciben medicamentos profilácticos o medicamentos que pueden reducir el riesgo de infección por virus, infecciones fúngicas e infecciones bacterianas. Para los pacientes con LLA o linfoma, debido a que es el objetivo por el que utilizamos la terapia, las células sanas también pueden disminuir. Existe un medicamento o transfusión, llamado IVIG, que se puede administrar durante al menos tres meses después del período de infusión de células CAR T.

Existen riesgos potenciales de complicaciones infecciosas a largo plazo, y depende de las instituciones en términos de cuánto tiempo mantienen estos medicamentos. El momento de vacunación de los pacientes después de que haber recibido tratamiento con células CAR T también es específico de la institución.

(41:24): ¿Cuál es la expectativa de calidad de vida del paciente después de la terapia con células CAR T? Otra área que estamos analizando es la calidad de vida de los pacientes después de recibir la terapia de células CAR T. Sabemos que los pacientes experimentan una disminución en su calidad de vida y un aumento en la carga de síntomas que se correlaciona con el síndrome de liberación de citoquinas.

(41:43): Los pacientes de tratamiento con células CAR T tuvieron, en un estudio, menos deterioro en su calidad de vida y bienestar físico y funcional, en comparación con los pacientes que recibieron un trasplante de médula ósea. En el ámbito pediátrico, hemos podido observar esto. Uno de los estudios, que se publicó hace unos años, demostró que los pacientes pediátricos tuvieron mejoras en el período de 3 a 12 meses después de la terapia con células CAR T en su salud emocional, funcionamiento social, funcionamiento escolar, funcionamiento físico y salud psicosocial.

(42:18): Estas son solo algunas de las cosas que debemos considerar al analizar algunos de los efectos tardíos de las células CAR T. ¿Cómo afecta esto psicosocialmente a los pacientes? ¿Cuáles son las toxicidades de otros órganos? ¿Podemos mejorar la supervivencia de estos pacientes? ¿Cuáles son los efectos secundarios neurológicos? ¿Y cómo recuperan los pacientes su sistema inmunológico después del tratamiento?

(42:49): ¿Cuál es el futuro de la terapia con células CAR T para tratar a pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA)? Esta es una diapositiva que analiza si creemos que la terapia CAR T será la respuesta para la LLA. Hay varias cosas interesantes en este entorno de tratamiento inicial con células CAR T, pero todavía queda mucho trabajo por hacer. Algunos pacientes experimentan fallas en el producto utilizado, por lo que no producen suficientes células CAR T. Sus células no se expanden, o incluso después del tratamiento, pueden recaer. El tratamiento puede tener efectos secundarios graves. Por supuesto, existen otras áreas de la enfermedad que requieren más opciones de tratamiento para estos pacientes.

(43:34): Apuntamos en el futuro a analizar más productos de células CAR T, buscar nuevos objetivos en otros subtipos de enfermedades; intentar optimizar las células CAR T que ya tenemos en la clínica; reducir el perfil de efectos secundarios; hacer un seguimiento de resultados a más largo plazo y mejorar el acceso al tratamiento. Me gustaría agradecerles a todos por su atención y creo que es hora de comenzar la sesión de preguntas y respuestas.

Sesión de Preguntas y Respuestas

(44:11): [Michala O’Brien]: Gracias Dra. Shalabi por esta excelente e informativa presentación. Nuestra primera pregunta es: ¿cuánto tiempo estará comprometido el sistema inmunológico de un paciente después de una terapia con células CAR T?

(44:41): [Dra. Haneen Shalabi]: Seguimos pautas bastante estrictas en términos de los tipos de agentes o medicamentos profilácticos que los pacientes deben tomar durante al menos tres meses después del tratamiento. Después de eso, es específico del paciente. La mayoría de las instituciones administrarán al paciente algún tipo de medicamento antiviral, antifúngico y posiblemente antibacteriano durante tres meses; Todo depende de tus recuentos sanguíneos. Su sistema inmunológico puede estar bajo durante varios meses, según los recuentos que recibió en el CAR. Esto se controla muy de cerca durante los primeros tres meses después de la infusión de CAR. La mayoría de los pacientes enfrentan el mayor riesgo de infección dentro de los primeros 30 días de la terapia CAR T.

(45:47): [Michala O’Brien]: ¿Cuáles son algunas sugerencias en la atención al paciente una vez que estemos en casa con nuestra hija después de la terapia de células CAR T? ¿Hay algo que debamos buscar una vez que ella regrese del hospital?

(45:59): [Dra. Haneen Shalabi]: La mayoría de las cosas que se pueden monitorear son bastante estándar para pacientes con leucemia; cosas como su temperatura y cómo está respondiendo. En la mayoría de los casos, durante el primer mes, cuando es más probable que se produzcan toxicidades, querrá permanecer más cerca del hospital donde recibió las células. Estaría atento a signos como fatiga extrema; fiebre elevada; síntomas de enfermedad como secreción nasal, tos o congestión; y experimentar cualquier sangrado inusual. La atención en la fase posterior a las células CAR T es similar a la que se buscaría después de la quimioterapia, con la adición de estar atento a signos específicos de efectos secundarios neurológicos.

(47:13): [Michala O’Brien]: ¿Qué más hay entre las células CAR T y las células T? ¿Qué ayuda a que las células CAR T crezcan?

(47:25): [Dra. Haneen Shalabi]: Las células CAR T se cultivan en el laboratorio y administran diferentes citoquinas o diferentes nutrientes para que esas células T crezcan. Dependiendo del producto real que esté recibiendo, esas citoquinas difieren. Estas son citoquinas normales que se encontrarían en nuestro propio cuerpo para ayudar a producir células T. Por supuesto, debido a que las células ahora están fuera de su cuerpo, necesitan esos mismos nutrientes o citoquinas para crecer. Los diferentes tipos de citoquinas son los que se agregan para continuar manteniendo las células sanas y felices y para que crezcan y se expandan.

(48:13): [Michala O’Brien]: Me queda una bolsa más de mis células madre de una recolección inicial en 2014. ¿Se puede usar esa bolsa de células para la terapia de células CAR T?

(48:25): [Dra. Haneen Shalabi]: Creo que depende de qué células madre haya. Si son células madre de donante y no ha habido un trasplante de intervalo, es una posibilidad. Pero las células CAR T se fabrican a partir de células T reales, por lo que es posible que no haya suficientes células T en ese producto de células madre. Pensando en la forma en que se producen las células sanguíneas, si se trata de un producto real de células madre de un trasplante, es posible que esas células madre bebés aún no hayan madurado hasta convertirse en estos linfocitos T que se necesitan para crear el producto de células CAR T. Si a eso se refiere la pregunta, no creo que se pueda utilizar esa bolsa de células madre como producto de células CAR T. Pero si se trata de células T que se han recolectado para fabricar un producto CAR en el pasado, entonces sí, habría posibilidad de usarlas si se han criopreservado o congelado adecuadamente, y no se ha realizado un trasplante en el pasado. entre el producto inicial de células CAR T y un posible siguiente producto de células CAR T.

(49:48): [Michala O’Brien]: ¿Durante cuánto tiempo es efectiva la terapia con células CAR T?

(49:53): [Dra. Haneen Shalabi]: Esta es una gran pregunta y es muy específica para el paciente. Puede ser curativo en algunos pacientes. Están saliendo datos de la experiencia pediátrica con tisagenlecleucel (Kymriah®). A largo plazo, si los pacientes están en remisión en ese plazo de un año, cada vez es más evidente que esos pacientes probablemente tendrán remisiones continuas al cabo de tres y cinco años. Sin embargo, hay un número sustancial de pacientes en ese primer año que recaen; No podemos predecir, en este momento, qué pacientes tendrán remisiones prolongadas y realmente obtendrán una cura. Estamos trabajando para determinar cuáles son algunas de las cosas que podemos observar para ver qué pacientes tendrán estas remisiones duraderas o las células CAR T serán la cura. Desafortunadamente, no puedo decir que así será para todos los pacientes, porque todavía estamos aprendiendo. Pero lo que sí sabemos, dado que contamos con esta aprobación de la FDA para el CAR T pediátrico desde 2017, es que si un paciente está en remisión durante un año, las probabilidades están a su favor de que continúe en remisión durante un tiempo más prolongado.

(51:24): [Michala O’Brien]: Esta es otra pregunta sobre el éxito de la terapia con células CAR T. ¿Qué tan exitosa es la terapia? ¿Y estará pronto disponible a gran escala?

(51:40): [Dra. Haneen Shalabi]: Tengo muchas esperanzas en la terapia con células CAR T. Hace diez años, no teníamos un buen repertorio de tratamientos para nuestros pacientes. No teníamos muchas alternativas en cuanto a las terapias que podíamos ofrecer además de la quimioterapia. Esto ha reavivado nuestro campo para hacer más y desarrollar más terapias. Creo que esto llegó para quedarse ya que creo que las tasas de remisión son muy notables en esta población.

(52:22): El hecho de que haya dos productos aprobados por la FDA para la LLA de células B es un buen augurio, pero, como saben todos los que escuchan este seminario web, eso no es suficiente. Seguimos alentando a las empresas farmacéuticas a invertir en estas plataformas para que podamos tener productos de células CAR T adicionales para más pacientes.

(52:51): Espero que esto siga estando a la vanguardia de cómo las compañías farmacéuticas, el Congreso y cualquier persona involucrada en la fabricación de estos productos ven la importancia de hacerlos más accesibles, ya que la accesibilidad sigue siendo un desafío. . Lamentablemente, no todas las personas que necesitan células CAR T pueden obtenerlas. Eso es algo que los médicos están intentando mejorar; Si un paciente puede recibir esta terapia y está aprobada por la FDA, debería estar disponible para todos los pacientes que se beneficiaran con el tratamiento.

(53:33): [Michala O’Brien]: ¿El agrandamiento del bazo es un efecto secundario de la infusión de células CAR T? ¿Se ha observado en los ensayos? ¿Es un ejemplo de recaída? ¿Deberia estar preocupado?

(53:47): [Dra. Haneen Shalabi]: La leucemia normalmente se origina a partir de estas células madre, así como de los lugares donde se produce la sangre; El bazo es un área donde se producen las células sanguíneas fuera del espacio de la médula ósea. Es posible que las células CAR T hayan llegado a esa zona, si antes había una enfermedad presente allí. Si se trata de un hallazgo nuevo en las imágenes, habría que vigilarlo de cerca para detectar otros signos de leucemia o recaída. Es muy difícil saberlo concretamente en este caso, sin conocer los antecedentes y si el bazo estaba agrandado previamente.

(54:42): [Michala O’Brien]: Otra pregunta, más para pacientes adultos. ¿Considera que las células CAR T para pacientes adultos son más una alternativa al BMT o un conducto hacia él?

(54:59): [Dra. Haneen Shalabi]: En realidad, esta es una cuestión que se plantea tanto en las leucemias pediátricas como en las de adultos. ¿Son curativas las células CAR T? ¿Deberían ser una terapia independiente o deberían ser un conducto hacia un trasplante de células madre? Si le preguntas a 10 médicos diferentes, te darán 10 respuestas diferentes. Realmente depende del centro de tratamiento donde reciba las células CAR T y de si el paciente ha tenido un trasplante previo o no.

(55:37): En mi experiencia, en nuestros pacientes pediátricos que no han recibido un trasplante y que acuden a nosotros para recibir células CAR T, sugeriríamos encarecidamente que, si logran la remisión, deberían considerar un trasplante, ya que tenemos décadas de experiencia. experiencia en trasplantes y resultados de los trasplantes, a diferencia de solo 10 años de resultados en la terapia de células CAR T.

(56:06): La otra advertencia a mi respuesta es que depende del tipo de células CAR T que esté recibiendo. Dependiendo de la forma en que se construyen las células CAR T, pueden estar presentes durante un largo período de tiempo (células CAR T en la sangre, en el cuerpo y en la circulación), por lo que la persistencia puede estar ahí. O las células CAR T pueden fabricarse de manera que la persistencia podría ser más corta. Ese es el tipo de cosas que deben discutirse para determinar si estaría indicado o no el trasplante, como terapia de consolidación después del tratamiento.

(56:46): Hemos intentado analizarlo tanto en el ámbito adulto como pediátrico para los pacientes que han recibido la terapia; Si no se sometieron a un trasplante o si lo hicieron y cuáles fueron los resultados. Desafortunadamente, no tenemos una respuesta clara porque algunos estudios muestran que el trasplante ofrece una mayor ventaja de supervivencia, mientras que otros estudios que analizan otros productos de células CAR T muestran que el trasplante no ofrece una ventaja de supervivencia y los pacientes tienen una supervivencia general. o una supervivencia general libre de eventos, que es equivalente o igual a la de los pacientes que acaban de recibir células CAR T.

(57:27): Cuando se desarrollaron las células CAR T, se esperaba que esta fuera una terapia independiente, pero en la práctica depende de varias cosas, incluido si los pacientes han recibido un trasplante previo o no. , así como qué tipo de células CAR T recibió el paciente.

(57:50): [Michala O’Brien]: En su práctica, ¿puede describir brevemente alguna diferencia entre el producto Yescarta® y Kymriah®?

(58:01): [Dra. Haneen Shalabi]: Yescarta® (Axicabtagene ciloleucel) es un CAR dirigido por CD19 que generalmente se cree que tiene una persistencia más corta, lo que significa que permanece en el cuerpo por un período de tiempo más corto. Kymriah® es el producto aprobado por la FDA en LLA-B pediátrica y se cree que tiene una persistencia más prolongada en el cuerpo y en la sangre. Yescarta® no está aprobado por la FDA para la LLA B, aunque sí está aprobado en el ámbito del linfoma. En los linfomas puede tener una tasa de remisión prolongada, pero en este momento no está aprobado por la FDA en adultos con LLA-B.

(58:43): [Michala O’Brien]: Bien, en nombre de BMT InfoNet y nuestros socios, me gustaría agradecer a la Dra. Shalabi por una presentación muy útil e informativa. Y gracias a la audiencia por sus excelentes preguntas. Comuníquese con BMT InfoNet si podemos ayudarlo de alguna manera.