Terapia de Mantenimiento después del Trasplante: Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

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Terapia de Mantenimiento después del Trasplante: Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

Jueves 4 de mayo de 2023

Presentador: Eytan Stein MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center

La presentación dura 15 minutos con 22 minutos de preguntas y respuestas.

Síntesis: Actualmente, el tratamiento de muchos cánceres implica una terapia de mantenimiento después de lograr la remisión. Esta presentación examina si la terapia de mantenimiento es apropiada para varios subtipos de LMA después del trasplante u otras terapias.

Puntos Destacados:

• Los datos sobre la terapia de mantenimiento para la leucemia mieloide aguda son contradictorios y no concluyentes. Esto subraya la necesidad de realizar más ensayos clínicos para aclarar las condiciones bajo las cuales la terapia de mantenimiento sería beneficiosa para mantener la remisión en pacientes con LMA.
• La azacitidina es un medicamento oral que ha sido aprobado para pacientes con leucemia mieloide aguda que no reciben un trasplante. Se ha convertido en el estándar de atención para estos pacientes con LMA.
• Administrar terapia de mantenimiento a todos los pacientes con leucemia mieloide aguda después del trasplante, sin evidencia de qué pacientes se beneficiarían realmente, podría dar como resultado un tratamiento excesivo de algunos pacientes y un aumento innecesario de los efectos secundarios y la toxicidad financiera.

Puntos Clave:

(01:24): El tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) normalmente implica una fase de inducción y una fase de consolidación.

(03:03): La terapia de mantenimiento para mantener la remisión es una tercera etapa emergente del tratamiento de la leucemia mieloide aguda.

(03:32): La terapia de mantenimiento puede ser una opción ya sea que los pacientes reciban un trasplante de células madre o no.

(04:44): La terapia de consolidación para la leucemia mieloide aguda puede adoptar una de tres formas.

(05:09): La terapia de mantenimiento es un tratamiento de baja intensidad para prevenir una recaída después de que se completa la consolidación, pero puede no ser necesaria para todos los pacientes con leucemia mieloide aguda.

(09:28): Para los pacientes que reciben un trasplante de células madre para la leucemia mieloide aguda, la azacitidina como terapia de mantenimiento no parece producir beneficios adicionales.

(10:49): Para un subconjunto de pacientes con leucemia mieloide aguda con la mutación FLT3, la terapia de mantenimiento puede tener beneficios.

(11:27): Varios inhibidores de FLT3 mejoran la supervivencia de los pacientes con leucemia mieloide aguda si se administran durante la inducción y la consolidación.

(12:45): Los datos sobre el uso de inhibidores de FLT3 después del trasplante de células madre para la leucemia mieloide aguda son contradictorios.

(14:12): Si bien la terapia de mantenimiento para la leucemia mieloide aguda tiene futuro, los medicamentos exactos para cumplir esa función aún no están claros. Los mejores candidatos pueden ser pacientes con un riesgo elevado de recaída.

Transcripción de la Presentación:

(00:01): [Lynne Spina]: Introducción. Hola. Bienvenido al taller Terapia de mantenimiento después del trasplante: leucemia mieloide aguda. Mi nombre es Lynne Spina y seré su moderadora en este taller.

(00:14): Es un placer para mí presentarles al orador de hoy, el Dr. Eytan Stein. El Dr. Stein es el Jefe del Servicio de Leucemia y Director del Programa para el Desarrollo de Medicamentos contra la Leucemia en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Dirige nuevos ensayos clínicos de fase I de compuestos que se dirigen a neoplasias mieloides como la leucemia mieloide aguda, también conocida como LMA. El Dr. Stein se desempeña como investigador principal en el Memorial Sloan Kettering para el ensayo clínico Beat AML Master. Demos la bienvenida al Dr. Stein.

(00:59): [Dr. Eytan Stein]: Descripción general de la Presentación. Hola. Mi nombre es Eytan Stein y soy el Jefe del Servicio de Leucemia del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y el Director del Programa para el Desarrollo de Medicamentos contra la Leucemia. Estoy muy emocionado de estar aquí para hablar con ustedes sobre la terapia de mantenimiento después del alotrasplante de células madre, específicamente cuando se trata de leucemia mieloide aguda.

(01:24): El tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) normalmente implica una fase de inducción y una fase de consolidación. Una de las cosas que hay que recordar cuando se piensa en el tratamiento de la LMA es que para los pacientes más jóvenes, dividimos el período de tratamiento en tres categorías diferentes. La primera categoría, como se ve en el extremo izquierdo, es la quimioterapia de inducción. El objetivo de la quimioterapia de inducción, que generalmente se realiza con dosis altas de agentes quimioterapéuticos como daunorrubicina y citarabina, es lograr que la enfermedad entre en remisión completa. Una remisión completa se define como la ausencia de células leucémicas en la médula ósea y la recuperación de los recuentos sanguíneos a su rango normal. Es decir, usted debe deshacerse de la leucemia y luego su médula ósea debe demostrarle a usted y a los médicos que puede volver a producir células sanas y normales.

(02:23): Cuando eso sucede, pasamos a lo que se llama tratamiento de consolidación. El tratamiento de consolidación puede adoptar varias formas. Una forma de tratamiento de consolidación es administrar rondas repetidas de quimioterapia adicional. La otra forma de tratamiento de consolidación es un alotrasplante de células madre, es decir, un trasplante de células madre de un donante, cuyo objetivo es llevar esas células del donante a la médula ósea para producir un nuevo sistema inmunológico y sanguíneo libre de LMA para el paciente.

(03:03): La terapia de mantenimiento para mantener la remisión es una tercera etapa emergente en el tratamiento de la LMA. Una pregunta que siempre surge es ¿hay algo que se pueda hacer después del tratamiento de consolidación? Hay otras enfermedades que son cánceres del sistema sanguíneo en las que usamos lo que se llama terapia de mantenimiento, es decir, terapia después de la terapia de consolidación. Esa terapia de mantenimiento tiene como objetivo mantener la remisión, mantener que la enfermedad desaparezca por completo de la médula ósea.

(03:32): La terapia de mantenimiento puede ser una opción ya sea que los pacientes reciban un trasplante de células madre o no. Creo que algunas preguntas fundamentales de las que tenemos que hablar son: ¿a qué nos referimos cuando hablamos de terapia de mantenimiento y en qué se diferencia de la consolidación? Hablamos de esto hace un par de segundos. ¿Cuáles son algunas terapias de mantenimiento que se han utilizado para tratar a pacientes con leucemia mieloide aguda que no reciben un trasplante? Hay pacientes con LMA que no necesitan un alotrasplante de células madre o que no creemos que sea lo mejor para ellos. ¿Existen terapias de mantenimiento que puedan utilizarse en esa situación? ¿Existen datos que respalden el beneficio de la terapia de mantenimiento para aquellos pacientes que se someten a un alotrasplante de células madre? Finalmente, ¿cuál es el futuro de la terapia de mantenimiento tras un trasplante en pacientes con LMA?

(04:18): Como mencionamos en la primera diapositiva, el tratamiento de la leucemia mieloide aguda consta de varias fases. El tratamiento de la misma generalmente se divide en dos fases. Inducción, donde se administra quimioterapia para obtener una remisión completa y consolidación, donde se administra terapia adicional para eliminar las células leucémicas residuales que pueden no identificarse en una biopsia de médula ósea.

(04:44): La terapia de consolidación para la leucemia mieloide aguda puede adoptar una de tres formas. Puede administrar rondas repetidas de quimioterapia adicional sin realizar un alotrasplante de células madre. Puede realizar un autotrasplante de células madre, aunque esto no se suele hacer en los Estados Unidos. Un trasplante autólogo utiliza células madre del propio cuerpo del paciente. Un alotrasplante de células madre utiliza células de un donante que provienen de otro individuo.

(05:09): La terapia de mantenimiento es un tratamiento de baja intensidad para prevenir una recaída después de que se completa la consolidación, pero puede no ser necesaria para todos los pacientes con LMA. ¿Qué es entonces la terapia de mantenimiento? La terapia de mantenimiento es un tratamiento de baja intensidad que es fácil de tomar y tiene pocos efectos secundarios. Su objetivo es controlar las células leucémicas que quieran regresar y provocar una recaída de la leucemia. La terapia de mantenimiento ha demostrado ser eficaz en pacientes con otros tipos de neoplasias hematológicas, como la leucemia linfoblástica aguda y el mieloma múltiple.

(05:38): Si la terapia de mantenimiento se administrara a todos, habría casos de sobretratamiento innecesario con sus propios inconvenientes. ¿Por qué no damos terapia de mantenimiento a todos? Tal vez un médico podría proponer una quimioterapia que, en su opinión, podría ayudar a ese paciente en el futuro. Hay una variedad de problemas con simplemente administrar terapia de mantenimiento a todos. Creo que un gran problema es el trato excesivo. Es posible que muchos pacientes ya estén curados después de un trasplante y no necesiten terapia de mantenimiento para evitar una recaída. Por lo tanto, si termina tratando a pacientes que en realidad no habrían necesitado tratamiento, puede sufrir efectos secundarios del tratamiento de mantenimiento con períodos prolongados de terapia. Está comprometiendo a los pacientes a un tratamiento indefinido sin un criterio de valoración y hay toxicidad financiera, ¿verdad? Es decir, estos medicamentos que utilizamos para cualquier tratamiento contra el cáncer suelen ser bastante caros. Si el tratamiento es costoso, potencialmente le está pidiendo al paciente que gaste mucho dinero de su bolsillo para obtener un beneficio poco claro.

(06:37): Bien, entonces, ¿cuál es el papel de la terapia de mantenimiento para los pacientes que no reciben un alotrasplante de células madre? Nuevamente, se trata de pacientes que recibieron quimioterapia de inducción y consolidación, y su médico considera que pueden curarse sin un trasplante de células madre. ¿Tiene alguna función la terapia de mantenimiento en ese contexto?

(06:57): La azacitidina es un medicamento oral que ha sido aprobado para pacientes con leucemia mieloide aguda que no reciben un trasplante. Bueno, existe un medicamento llamado azacitidina, y existe una formulación oral de azacitidina que recientemente ha sido aprobada como terapia de mantenimiento para pacientes con leucemia mieloide aguda que no se someten a un trasplante de células madre. Esta aprobación se basó en el siguiente ensayo clínico. Fue un ensayo doble ciego, multicéntrico, internacional, controlado con placebo, lo que significa que nadie sabía lo que estaban recibiendo. fue un estudio aleatorizado de fase III que inscribió a pacientes de 148 lugares en 23 países. Los pacientes inscriptos eran mayores de 55 años y tenían leucemia mieloide aguda de riesgo intermedio o desfavorable. Estos pacientes no recibieron un alotrasplante de células madre y fueron asignados al azar para recibir azacitidina oral o un placebo equivalente como mantenimiento. Aquellos que recibieron azacitidina oral tuvieron una mediana de supervivencia general aumentada de 9,9 meses más que aquellos que recibieron placebo.

(07:59):  La azacitidina se ha convertido en el tratamiento estándar para los pacientes con LMA que no reciben un trasplante. Sólo para resaltar que los pacientes que recibieron la terapia de mantenimiento oral tuvieron una mediana de supervivencia general de aproximadamente 10 meses más que los pacientes que recibieron placebo. Para aquellos pacientes con leucemia mieloide aguda de riesgo intermedio o desfavorable que no reciben un trasplante de células madre, la azacitidina oral realmente se ha convertido en el estándar de atención. Ahora, lo que creo que es un poco inusual es que en 2023, casi todos los pacientes con LMA de riesgo intermedio o desfavorable en realidad se someten a un trasplante de células madre, por lo que el número de pacientes a quienes administramos azacitidina oral como terapia de mantenimiento que encajan en Los parámetros del ensayo clínico son en realidad muy, muy bajos.

(08:45): Estas curvas de supervivencia en esta diapositiva muestran la supervivencia de los pacientes que recibieron azacitidina oral en azul y luego la supervivencia de los pacientes que no recibieron azacitidina oral y que recibieron placebo en gris. Puede ver que la mediana de supervivencia general del grupo de pacientes en azul es de 24,7 meses, mientras que la mediana de supervivencia general de los pacientes que recibieron placebo en gris es de 14,8 meses.

(09:12): Ahora, de lo que realmente estamos hablando hoy es de administrar una terapia de mantenimiento después de un alotrasplante de células madre. Entonces, ¿qué pasa en esa situación? ¿Cuál es el beneficio? o ¿existe algún beneficio al administrar una terapia de mantenimiento después de un alotrasplante de células madre?

(09:28): Para los pacientes que reciben un trasplante de células madre para la LMA, la azacitidina como terapia de mantenimiento no parece producir beneficios adicionales. De hecho, hubo un ensayo aleatorio para administrar azacitidina intravenosa a pacientes con leucemia mieloide aguda después de recibir un alotrasplante de células madre. El 50% de los pacientes fueron asignados para recibir la formulación intravenosa de azacitidina y el 50% fueron asignados al azar para recibir placebo solo o no recibir el tratamiento activo. Lo que se puede ver en estas curvas de supervivencia... No hace falta ser médico o científico para entender esto... es que la línea roja, que son los pacientes que recibieron observación y la línea azul en la curva de supervivencia de los los pacientes que recibieron 5-azacitidina se superponen. Eso significa que no hubo ningún beneficio en este ensayo clínico al administrar azacitidina intravenosa como mantenimiento después de un alotrasplante de células madre.

(10:19): Entonces, surge la pregunta: ¿qué estamos haciendo con el mantenimiento cuando se trata de pacientes que han tenido un alotrasplante de células madre? Además, no sólo no hay ningún beneficio en la supervivencia, sino que existe la misma tasa de recaída entre los pacientes que recibieron azacitidina intravenosa y los pacientes que recibieron observación, en rojo y azul respectivamente. Existe la misma incidencia de mortalidad relacionada con trasplantes, en el lado derecho, entre los dos grupos.

(10:49): Para un subconjunto de pacientes de LMA con la mutación FLT3, la terapia de mantenimiento puede tener beneficios. Un lugar donde puede resultar beneficioso administrar una terapia de mantenimiento después de un trasplante es en aquellos pacientes que tienen una mutación específica como parte de su leucemia mieloide aguda llamada mutación FLT3. Entonces, ¿qué es FLT3? FLT3 es un gen que está mutado en aproximadamente el 30% de los pacientes con AML. En el pasado, la presencia de una mutación FLT3 se consideraba un factor de pronóstico negativo, y el uso de inhibidores de FLT3 con quimioterapia realmente ha mejorado el resultado de los pacientes de leucemia mieloide aguda con mutación FLT3.

(11:27): Varios inhibidores de FLT3 mejoran la supervivencia de los pacientes de LMA si se administran durante la inducción y la consolidación. Sabemos que para los pacientes a los que se les diagnostica recientemente leucemia mieloide aguda con mutación FLT3, existe un inhibidor de FLT3 llamado midostaurina. El fármaco midostaurina, cuando se administra en combinación con quimioterapia de inducción y consolidación, mejora la supervivencia general. Esto se muestra en las curvas de supervivencia en la parte inferior izquierda, donde se puede ver que el grupo de pacientes que recibió midostaurina en azul tuvo una supervivencia general que fue aproximadamente un 7% mejor que el grupo de pacientes que recibió placebo en rojo a 5 años.

(12:01): Hay un nuevo inhibidor de FLT3 que se administra en combinación con quimioterapia de inducción, como parte de un ensayo clínico que puede ser aprobado por la FDA, llamado quizartinib. Quizartinib también es para pacientes de LMA recién diagnosticados de cualquier edad. Hubo un ensayo aleatorio de quimioterapia con quizartinib versus quimioterapia con placebo, y el resultado primario de este ensayo fue la supervivencia general.

(12:24): Puede ver que la mediana de supervivencia general de los pacientes que recibieron quizartinib en azul es de 31.9 meses, mientras que es de solo 15.1 meses en el grupo de pacientes que recibieron placebo en verde. No sabemos si quizartinib o midostaurina son mejores entre sí porque nunca se han comparado directamente.

(12:45): Los datos sobre el uso de inhibidores de FLT3 después del trasplante de células madre para la LMA son contradictorios. Ahora, ¿qué tal si se administra un inhibidor de FLT3 después de un alotrasplante de células madre? Lo que acabo de mostrarles fueron datos sobre cómo administrar un inhibidor de FLT3 antes de un alotrasplante de células madre. ¿Qué tal si se administra un inhibidor de FLT3 después de un alotrasplante de células madre? Hubo un ensayo clínico aleatorizado que administró un medicamento llamado sorafenib, que es otro inhibidor de FLT3, después de un alotrasplante de células madre para pacientes con una mutación de FLT3. Puede ver en el lado izquierdo la supervivencia libre de recaídas y en el lado derecho la supervivencia general. El grupo de pacientes que recibió sorafenib en azul tuvo una mejor tasa de supervivencia que el grupo de pacientes que recibió placebo en rojo.

(13:26): Creo que todos asumimos que a los pacientes que reciben terapia de mantenimiento después de un trasplante con un inhibidor de FLT3 les irá bastante bien, pero de hecho, se publicó un ensayo clínico recientemente en el que los pacientes fueron aleatorizados para recibir otro inhibidor de FLT3 después de un trasplante llamado gilteritinib (Xospata®). Nuevamente, este fue un ensayo aleatorio controlado con placebo en el que los pacientes recibieron gilteritinib o placebo. En este comunicado de prensa del BMT CTN, lo que se puede ver es que los pacientes que recibieron el inhibidor FLT3 como terapia de mantenimiento no tuvieron beneficio en comparación con los pacientes que recibieron placebo como terapia de mantenimiento. Entonces, realmente, ¿dónde nos deja eso?

(14:12): Si bien la terapia de mantenimiento para la leucemia mieloide aguda tiene futuro, no está claro aún cuáles son los medicamentos exactos para cumplir esa función. Los mejores candidatos pueden ser pacientes con un riesgo elevado de recaída. Creo que lo que nos deja eso es que después de un alotrasplante de células madre, no hay datos de alta calidad, excepto tal vez los datos de sorafenib en la LMA con mutación de FLT3, de que la terapia de mantenimiento realmente pueda ayudar a cualquiera. Si bien la terapia de mantenimiento tiene futuro, creo que no está claro qué medicamentos vamos a utilizar para el mantenimiento. El futuro es que el beneficio del mantenimiento después de un trasplante no está claro, según datos aleatorios tanto en subconjuntos de pacientes de LMA genéticamente definidos como en subconjuntos más generales. Puede ser que los mejores candidatos para la terapia de mantenimiento sean aquellos pacientes que tienen un riesgo elevado de recaída porque tienen enfermedad residual mensurable en el momento del trasplante. Por ahora, la mejor estrategia es la vigilancia frecuente de la recurrencia de la enfermedad mediante métodos moleculares sensibles y la intervención temprana para la erradicación de la enfermedad. Finalmente, múltiples ensayos tienen como objetivo utilizar agentes más nuevos como terapia de mantenimiento, pero hasta ahora se desconocen los resultados.

(15:09): Dicho esto, le agradezco muchísimo su tiempo y espero continuar con el debate y responder a sus preguntas.

Sesión de Preguntas y Respuestas

(15:20): [Lynne Spina]: Gracias, Dr. Stein, por su excelente presentación. Ahora comenzaremos la sesión de preguntas y respuestas. La primera pregunta es: ¿difieren los resultados entre los pacientes que son adultos jóvenes y los que son mayores en el momento del trasplante por LMA?

(15:54): [Dr. Eytan Stein]: Gracias por esa pregunta. Es realmente buena. Creo que los resultados para los pacientes con leucemia mieloide aguda después de un trasplante no están directamente relacionados con la edad en sí misma, sino con cosas que conllevan ser mayor o más joven. Lo que quiero decir con esto es que las personas mayores, no siempre, pero sí tienden a tener anomalías genéticas que tienen mayor riesgo de recaída después de un trasplante. Además, sus cuerpos no son tan jóvenes, por lo que una persona de 75 años tendrá un corazón de 75 años y una persona de 25 años tendrá un corazón de 25 años. El corazón de 25 años, en casi todos los casos, va a funcionar mejor que el de 75 años. La respuesta es que los resultados pueden ser diferentes, pero no son diferentes según la edad en sí misma. Tiende a ser diferente según la genética de la enfermedad en las personas mayores y las comorbilidades que tienen los pacientes.

(17:12): [Lynne Spina]: Gracias. Mencionó más joven y esta persona en realidad pregunta: "¿Qué se considera un paciente más joven?" Hablamos de adultos jóvenes y jóvenes y mayores. Desde un punto de vista médico, ¿cómo respondería a eso?

(17:29): [Dr. Eytan Stein]: Bueno, a medida que envejezco, todos se hacen más jóvenes, así que creo que así es como responderé a esa pregunta. Es difícil. Creo que normalmente pensamos en las personas más jóvenes como personas menores de 50 años aproximadamente, pero esa es una línea completamente arbitraria. Para ser honesto, las personas cada vez mayores son cada vez más sanas. En mi práctica, es interesante. Hace 10 o 13 años, cuando comencé esto, cuando la gente entraba a mi práctica a la edad de 70 o 72 años, me parecían viejos, pero ahora la gente no parece realmente vieja hasta los 80 o 82 años. Ahora Nuevamente, eso podría deberse simplemente a que tengo 10 años más que antes, pero creo que en general pensamos en los 60 o 65 años como el punto límite entre los viejos y los jóvenes.

(18:28): [Lynne Spina]: Gracias. El siguiente sí tiene que ver con la genética. "Me trasplantaron por LMA. Hay antecedentes de leucemia y linfoma en mi familia, mi padre y mi tío. ¿Hay alguna prueba que mis hijos deban realizarse para ver si están predispuestos a contraer leucemia?"

(18:50): [Dr. Eytan Stein]: Sí, entonces nuestra sensación actual es que en pacientes con antecedentes familiares, ciertamente en parientes de primer grado con leucemia, especialmente si se trata del mismo tipo de leucemia, leucemia mieloide aguda, entonces se justifican las pruebas genéticas. Quiero decir, no conozco los detalles de su situación, pero normalmente lo que hacemos es que cuando tenemos un paciente que tiene antecedentes familiares preocupantes, lo enviamos a realizarse pruebas genéticas. Si las pruebas genéticas identifican en el paciente un gen asociado con la herencia de una propensión a desarrollar leucemia, es entonces cuando se llama a los familiares y a los niños para que les hagan la prueba. Yo diría que para alguien como usted, normalmente las pruebas se realizan en el propio paciente, pero si eso no es posible por algún motivo, entonces sería razonable que los niños acudieran a un asesor genético.

(20:02): [Lynne Spina]:  "Mencionó el monitoreo continuo mediante métodos moleculares sensibles más allá de los exámenes de laboratrio estándares posteriores al trasplante. ¿Deberíamos preguntarles a nuestros médicos de trasplantes sobre otras pruebas?"

(20:17): [Dr. Eytan Stein]: Sí, es una muy buena pregunta. Por lo general, después del trasplante, realizan biopsias de médula ósea de vez en cuando para controlar la recaída, y esas biopsias de médula ósea generalmente incluyen la prueba molecular sensible de la que estoy hablando y las pruebas sensibles de las que estoy hablando. Supongo que eso se hace de forma natural en alguien que ha tenido un trasplante de médula ósea. Hay ciertas personas que han tenido un trasplante de médula ósea que tienen anomalías genéticas específicas que se pueden seguir de manera ligeramente diferente, así que sí. Si la respuesta es sí, le pediría a su médico que se asegure de que esté utilizando métodos genéticos sensibles y de citometría de flujo para controlar la recaída.

(21:11): [Lynne Spina]: Esta persona pregunta: "¿Hay datos disponibles sobre la frecuencia de recaída de la LMA después de un alotrasplante exitoso?"

(21:22): [Dr. Eytan Stein]: Sí, hay datos disponibles, pero los datos están por todas partes porque dependen de muchas, muchas cosas diferentes, por lo que es difícil dar una respuesta sobre cuál es la tasa de recaída después de un alotrasplante de células madre para la LMA. Depende del grupo de riesgo en el que se encontraba el paciente cuando se le diagnosticó por primera vez leucemia mieloide aguda. Es decir, ¿estaban en un grupo de riesgo favorable, un grupo de riesgo intermedio o un grupo de riesgo desfavorable? Los pacientes en un grupo de riesgo desfavorable tienen una mayor probabilidad de recaída que los pacientes en un grupo de riesgo favorable después de un trasplante, así que ese es el número uno.

(22:00): Luego, la otra cosa que se está volviendo cada vez más importante es si el paciente tiene una enfermedad residual mínima o cualquier evidencia de anomalías genéticas que puedan conducir a la leucemia antes del trasplante. Algunos de ustedes tal vez sepan que antes, a cualquier persona con leucemia que había desaparecido, a eso lo llamábamos remisión completa. Pero ha quedado claro que para algunas personas que están en remisión completa, todavía se pueden encontrar algunas células leucémicas flotando con métodos altamente sensibles.

(22:35): Lo que se llama es remisión completa positiva para ERM, es decir, enfermedad residual mensurable. Entonces, en pacientes que tienen una remisión completa con ERM negativa, es decir, una remisión completa sin enfermedad residual mensurable, las posibilidades de recaída después de un trasplante son menores que en aquellos pacientes que tienen una remisión completa con ERM positiva, lo que significa que hay cierta evidencia de células leucémicas flotando antes de recibir un trasplante. Entonces, esos son los diferentes factores que influyen en cuál podría ser la tasa de recaída. Lo que haría si tuviera una pregunta al respecto es preguntarle a su médico: "En mí particularmente, dados los hallazgos genéticos de mi enfermedad y si era MRD positivo o MRD negativo antes de recibir un trasplante, ¿cuál sería la tasa de recaída?"

(23:34): "He estado tomando IDHIFA antes y después de un trasplante de células madre debido a una mutación de LMA. ¿Cuánto tiempo después del trasplante me recomiendan tomarlo?" Para beneficio de todos, ¿podría explicar ese tratamiento?

(23:54): [Dr. Eytan Stein]: Bien, todo el mundo sabe que cuando le diagnostican leucemia mieloide aguda, hay una variedad de mutaciones que pueden aparecer y ser las que realmente causan la leucemia. Una de esas mutaciones es una mutación en un gen llamado IDH2, y existe un tratamiento dirigido contra el IDH2, contra esa mutación genética se llama enasidenib o el nombre comercial es IDHIFA®. Parece que esta persona había estado tomando IDHIFA® antes de un trasplante, presumiblemente entró en remisión y luego, después del trasplante, volvió a tomar IDHIFA® para ayudar a prevenir una recaída.

(24:33): Hay un par de cosas que es importante tener en cuenta. Una es que en realidad no hay datos de que tomar IDHIFA ® después de un trasplante ayude o no a prevenir una recaída. Eso no significa que no deba hacerlo o que muchos médicos no lo receten. Quiero decir, lo prescribo en ciertos casos, pero siendo un verdadero purista, no tenemos datos de que después de un trasplante administrar un inhibidor de IDH2 como IDHIFA® evite que las personas recaigan. Por eso, es muy, muy difícil decir durante cuánto tiempo debería ser prescripta porque ni siquiera sabemos si está funcionando en absoluto.

(25:18): Lo que normalmente hacemos con mis pacientes que lo están tomando durante el tratamiento después del trasplante y si después de 2 años ya no hay evidencia de mutación IDH2 o leucemia en sus biopsias de médula ósea u otro examen es evaluar dejar de hacerlo. Es una decisión muy, muy difícil de tomar porque simplemente no tenemos datos que nos den una pauta.

(25:53): [Lynne Spina]: Gracias. "Recibí un tratamiento de mantenimiento de seis meses con decitabina y Neupogen basado en un ensayo realizado en China. ¿Está familiarizado con esto, puede hacer algún comentario? Tenía un riesgo intermedio después del BMT".

(26:12): [Dr. Eytan Stein]: Sí, estoy familiarizado con el mismo. Es interesante que le estén suministrando ese tratamiento. Sólo para que todos estén en la misma página, hubo un ensayo en China, un ensayo de Fase II, que no mencioné en mi presentación, donde los pacientes fueron aleatorizados después de un trasplante para recibir dosis muy bajas de decitabina con Neupogen. No estoy seguro si fue un placebo o simplemente sabían que no estaban recibiendo nada. Ese ensayo en realidad mostró algún beneficio al recibir esta dosis muy baja de decitabina con Neupogen.

(26:54): La verdad es que nunca había visto a nadie en Estados Unidos adoptar este tratamiento hasta hace tres días. Tal vez su médico sea el Dr. James Foran en Jacksonville porque él es la persona que en esta reunión habló y me dijo que había adoptado esta práctica. No tengo conocimiento de que se haya adoptado ampliamente en los Estados Unidos. No creo que esté mal hacerlo. Definitivamente existe un estudio aleatorio, pero por alguna razón aún no se ha adoptado ampliamente en los Estados Unidos.

(27:30): [Lynne Spina]: Gracias. Eso lleva a una pregunta sobre los ensayos clínicos. En general, ¿cómo encaja el tema de los ensayos clínicos en lo que estamos hablando hoy, la terapia de mantenimiento? Teníamos una pregunta sobre por qué es tan difícil conocer el resultado de los ensayos clínicos. ¿Podría comentar sobre los ensayos clínicos relacionados con la terapia de mantenimiento en relación a LMA y cuáles serían las opciones?

(28:00): [Dr. Eytan Stein]: Sí, creo que una de las cosas que obviamente molesta a todos, médicos y pacientes, es que un paciente pasa por el tratamiento para su leucemia, lo cual no es fácil, y luego pasa por un alotrasplante de células madre, lo cual tampoco lo es. Entonces todavía existe una posibilidad, una pequeña posibilidad, pero una posibilidad de que los pacientes puedan recaer. Todos nosotros, los pacientes y sus médicos, queremos evitar que eso suceda. El riesgo, como dije en la charla, es que si simplemente uno pone a todos en terapia de mantenimiento, se está sobretratando a personas que probablemente ya están curadas y, en teoría, podrías causar daño a aquellos pacientes que no necesitan terapia de mantenimiento. También le estará costando a la gente una enorme cantidad de dinero a cambio de algo que no les beneficiará.

(28:55): La importancia de los ensayos clínicos, cuando se trata de terapia de mantenimiento, es que la única manera de avanzar es la posibilidad de que los mismos nos permitan investigar si varias terapias de mantenimiento son beneficiosas para los pacientes o no. Les daré un ejemplo o el ejemplo del que hablé en la presentación. Todo el mundo pensaba que los pacientes con una mutación FLT3 después de un trasplante de células madre deberían tomar gilteritinib como inhibidor de FTL3. Quiero decir, esa era una idea universalmente reconocida, en ausencia de datos clínicos aleatorios, hasta el punto en que percepción era tal vez que este ensayo clínico aleatorio del que hablé en la presentación del inhibidor de FLT3 gilteritinib versus placebo no era ético. ¿Cómo se puede asignar aleatoriamente a una persona al placebo cuando, en su mente, cree que sabe que gilteritinib va a funcionar?

(30:03): Por supuesto, como ha sucedido en muchos ensayos a lo largo de los años, esto no es algo nuevo o novedoso, pero como ha sucedido en muchos ensayos a lo largo de los años, todos estaban equivocados. Todo el mundo estaba equivocado en el sentido en que, al menos para la gran población, para todo el grupo de pacientes, gilteritinib no era mejor que recibir placebo. Es importante saber eso porque lo que habría sucedido sin ese ensayo es que todas las personas en el mundo con una mutación FLT3 habrían recibido gilteritinib, mientras que parece ser que no todas las personas en el mundo deberían recibir gilteritinib.

(30:35): Es una manera larga de decir que la única manera de avanzar en este campo es cuando las personas participan en ensayos clínicos. Cuando las personas no participan en ensayos clínicos, o no realizamos ensayos clínicos por cualquier motivo, las personas siguen lo que creen que es lo correcto. Proclamarán por todos los medios que saben qué es lo correcto, pero como se enseña en la facultad de medicina, el 50% de las cosas que crees que son correctas terminan siendo incorrectas cuando realmente hacen un ensayo clínico, por lo que es una de las razones por las que los ensayos clínicos son tan importantes.

(31:07): [Lynne Spina]: Gracias. La siguiente pregunta es: "¿Hay terapias con células CAR T disponibles en su especialidad para tratar a los pacientes o solo están disponibles los trasplantes de células madre?"

(31:24): [Dr. Eytan Stein]: La respuesta es que para la LMA, en este momento, no existen terapias de células CAR T aprobadas. Se están realizando esfuerzos para desarrollar terapias de células CAR T para la leucemia mieloide aguda, pero hasta ahora no han tenido éxito. Creo que en este momento no estamos en un lugar donde la terapia de células CAR T reemplazaría un trasplante de células madre. Creo que la esperanza es que, con la LMA, si podemos encontrar la terapia de células CAR T adecuada, lo que haría es poner al paciente en remisión. Tal vez un paciente que no pudo entrar en remisión de otra manera, lo pondría en remisión. Luego, después de esa remisión, se haría un trasplante de células madre para mantenerlas en remisión y curarlas.

(32:14): [Lynne Spina]: Gracias. "Soy la persona que comentó sobre el ensayo de Neupogen®. También quería informarles que soy mujer, tengo 71 años y llevo dos años después del trasplante". Ella le agradece su respuesta. Con esta nueva información, ¿cambiaría su respuesta o agregaría algo a su respuesta?

(32:43): [Dr. Eytan Stein]: No tengo nada más que decir sobre esa pregunta.

(32:47): [Lynne Spina]: Claro. Ningún problema. "Me sometieron a un trasplante por leucemia mieloide aguda en 2006. ¿Hay algo que pueda hacer para mejorar la toxicidad del cerebelo?"

(33:04): [Dr. Eytan Stein]: Es una pregunta interesante. No veo mucha toxicidad cerebelosa. No he observado mucha toxicidad cerebelosa en pacientes después del trasplante y, lamentablemente, no tengo una buena respuesta sobre cómo mejorarla.

(33:26): [Lynne Spina]: Esta persona era un paciente con LLA del tipo PH+ y recibió un trasplante de médula ósea hace cuatro meses; resulta que es un ex paciente suyo. "Me recetaron ponatinib para prevenir recaídas. ¿Cómo previene el medicamento las recaídas y qué tan efectivo es?"

(33:55): [Dr. Eytan Stein]:  En primer lugar, quiero agradecerle por hacer esa pregunta. Sé exactamente quién es usted. No tengo ex pacientes. Todos son siempre mis pacientes, incluso si no me ve con la misma regularidad que antes. Siempre es bienvenido a volver, pase por el piso 14 del edificio Koch. Ponatinib, por lo que ahora no estamos hablando de LMA. Estamos hablando de la leucemia linfoblástica aguda, que es otra leucemia aguda.

(34:25): Ponatinib es una molécula pequeña inhibidora de la anomalía p190. Creo que fundamentalmente es lo que probablemente condujo al desarrollo original de la leucemia linfoblástica aguda. Debido a que ponatinib es generalmente muy bien tolerado, en términos generales, y debido a que siempre existe la preocupación de que tal vez pueda haber una célula leucémica flotando por ahí que no fue erradicada por el trasplante de células madre, su médico de trasplante le recetó ponatinib para tratar de suprimir esa anomalía genética particular. Aunque no podemos encontrarla, solo nos preocupa que tal vez pueda estar allí. Creo que es por eso que el médico de trasplantes se lo recetó, y creo que es lo correcto. Puede llamarme o volver para otra cita si quiere hablar más detalladamente al respecto.

(35:48): [Lynne Spina]:  Ahora, esta última pregunta, tenemos un poco de tiempo, así que la leeré, aunque está relacionada con la leucemia mieloide crónica, pero por ahí hay bastante Interés en la terapia con células CAR T. La pregunta es: "La terapia CAR-T, ¿está disponible para la leucemia mieloide crónica?"

(36:07): [Dr. Eytan Stein]: La terapia de células CAR T no está disponible para la leucemia mieloide crónica, y la razón es que la leucemia mieloide crónica es esencialmente curable. Quiero decir, es curable solo con inhibidores de moléculas pequeñas como Gleevec® o imatinib y dasatinib y todos los demás inhibidores de tirosina quinasa de moléculas pequeñas, por lo que realmente no hay necesidad de terapia con células CAR T para la leucemia mieloide crónica. La terapia con células CAR T, nuevamente, es una terapia muy efectiva, pero tiene muchos efectos secundarios. Si se puede recetar una pastilla que generalmente no tiene efectos secundarios significativos o graves, parece ser lo correcto en lugar de desarrollar células CAR T para pacientes con leucemia mieloide crónica.

(36:51): [Lynne Spina]: Cierre. Está bien. Gracias. Bueno, esto concluye nuestra sesión. Me gustaría agradecerle por su excelente presentación, doctor, y también me gustaría agradecer a la audiencia por sus excelentes preguntas. Comuníquese con BMT InfoNet si podemos serle de ayuda.