Introducción a la Enfermedad de Injerto contra Huésped

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Introducción a la Enfermedad de Injerto contra Huésped  (Introduction to Graft-versus-Host Disease (GVHD))

Sábado 29 de abril de 2023

Presentador: Dr. Suarez-Londono, Escuela de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York

La presentación dura 39 minutos con 16 minutos de preguntas y respuestas.

Resumen: La Enfermedad de Injerto contra Huésped (EICH) puede ser aguda o crónica. Este taller explica la diferencia entre ambas, los factores de riesgo, su incidencia, cuáles son los síntomas, cuándo comienzan y cuánto duran. También explica las terapias para el tratamiento de la EICH aguda y crónica, así como los efectos secundarios de esos medicamentos.

Puntos Destacados:

• La EICH aguda generalmente se desarrolla durante de los primeros 100 días después del trasplante, mientras que la EICH crónica generalmente se desarrolla después del día 100 posterior al trasplante. Sin embargo, ambas pueden comenzar más temprano o más tarde, y ambas formas pueden presentarse simultáneamente.

• La EICH aguda afecta más comúnmente la piel, el tracto gastrointestinal y el hígado, mientras que la EICH crónica se puede presentar en cualquier órgano, aunque principalmente afecta la piel, la boca, los ojos, el tracto gastrointestinal y el hígado.

• El cuidado del paciente con EICH exige un tratamiento multidisciplinario de varios equipos de atención medica tales como terapia física, rehabilitación, gastroenterología, nutrición, farmacología. Las evaluaciones tienen que ser permanentes y objetivas.

Puntos Clave:

(08:58) La EICH Aguda se presenta en un 30 o 50 % de los pacientes después de un trasplante utilizando células de donante. Los casos más severos se presentan aproximadamente en el 14 % de los pacientes.

(13:49) Los síntomas más comunes de la EICH aguda son irritaciones de la piel, cambios en la coloración de la piel, o úlceras. También puede afectar las membranas mucosas, incluyendo los ojos y la boca, y el tracto gastrointestinal causando náuseas, vómitos y/o diarrea.

(22:00) La EICH crónica es diferente de la EICH aguda y puede afectar muchos más órganos. El 90 % de los casos de EICH crónica se desarrolla en los primeros 12 meses después del trasplante y la mayoría, en los primeros cinco meses.

(24:10) Los síntomas más comunes de la EICH crónica en la piel son las erupciones cutáneas, cambios en la textura o en la pigmentación de la piel, uñas muy frágiles o que presenten líneas, y cambios en el cabello.

(27:27) Los síntomas más comunes de la EICH crónica en la boca son la boca seca, la boca rugosa, que las encías estén rojas, dolorosas, nuevas úlceras en la boca, sensibilidad nueva a las comidas ácidas y picantes.

(28:57) Los síntomas más comunes de la EICH crónica en los ojos son irritación en los ojos, lagrimación excesiva, sensibilidad a la luz, y disminución de la agudeza visual por daños de la córnea y del vítreo.

(29:48) Los síntomas más comunes de la EICH crónica en las articulaciones son la disminución de la movilidad articular en los hombros, en los codos, en las muñecas, en los dedos y en los pies. Las articulaciones pueden estar hinchadas, dolorosas, o rígidas. También pueden presentarse contracciones y calambres.

(30:29) La EICH Crónica en los pulmones es particularmente severa porque frecuentemente no se presentan síntomas. Debe informar de inmediato a su médico cualquier dificultad para respirar, tos seca y persistente, si siente los pulmones apretados, o si tiene sibilancias.

(33:25) El tratamiento para la EICH Crónica puede ser tópico, tal como un ungüento, o sistémico, tal como esteroides.

Transcripción de la Presentación

(00:00) [Julia Pan] Introducción. Bienvenido al taller Introducción a la enfermedad de injerto contra huésped. Mi nombre es Julia Pan y yo seré su moderadora para este taller. Es un placer presentarles al doctor Andrés Suarez-Londono. El Dr. Suarez-Londono es miembro del Programa de Terapia Celular y Trasplante de Médula Ósea y Director Clínico de Aféresis en el Centro de Cáncer Langone Laura e Isaac Perlmutter de Nueva York. Su investigación se centra en la enfermedad de injerto contra huésped, EICH. Es el investigador principal de un ensayo clínico que prueba la eficacia de una nueva combinación de medicamentos para prevenir la EICH y es investigador de otros ensayos clínicos sobre EICH en la Universidad de Nueva York. Por favor, demos la bienvenida al Dr. Suarez-Londono.

(01:06) [Dr. Suarez-Londono] Muchas gracias, Julia, por las palabras tan buenas y por recibirme. Buenas tardes a todos. Hoy vamos a hablar sobre la enfermedad de injerto contra huésped. Mi nombre es Jaime Andrés Suarez-Londono, pero voy por mi segundo nombre, Andrés, y muchas gracias por estar aquí.

(01:30) – Objetivos de la Presentación. Los objetivos de la presentación de hoy es que, al final de esta presentación, vamos a entender la diferencia entre la enfermedad de injerto contra huésped aguda y crónica. Vamos a entender cuál es su incidencia, y por incidencia quiero decir, cuán frecuente es, cuándo comienzan los síntomas y más o menos cuánto duran los síntomas, tanto de la aguda como de la crónica. ¿Cuáles son los síntomas que debemos reportar al equipo de trasplante? ¿Cuáles son las terapias para el tratamiento de las dos, la enfermedad aguda y crónica? Pero vamos a hacer un poco más de énfasis en la enfermedad de injerto contra huésped crónica. ¿Cuáles son los efectos secundarios de esos medicamentos que utilizamos para tratar la enfermedad de injerto contra huésped crónica? ¿Cuáles son los efectos secundarios de esos medicamentos que utilizamos para tratar la enfermedad de injerto contra huésped crónica?

(02:22) – Definición de la EICH. Primero, vamos a definir qué es la enfermedad de injerto contra huésped. Entonces, hay que recordar que cuando recibimos un trasplante de médula ósea, lo que estamos recibiendo es el sistema inmune del donante. Y ese sistema inmune que vamos a recibir al receptor tiene la capacidad de reconocer el cuerpo del recipiente como algo para atacar. Entonces, esa es la base de la enfermedad de injerto contra huésped.

(02:55) - Nosotros queremos lograr, si estamos hablando de una leucemia o un linfoma, que el sistema inmune nuevo que nos está dando el donante, ataque y destruya las células de linfoma o de leucemia que tenemos, pero no queremos que eso también nos ataque al cuerpo a nosotros mismos. Esta enfermedad de injerto contra huésped, como ya hemos dicho, puede ser aguda o crónica, y vamos a ver un poquitico las diferencias entre ellas dos.

(03:22) – Factores de Riesgo. ¿Cuáles son los factores de riesgo de esta enfermedad? Depende, hay factores de riesgo en el donante, en el procedimiento como tal, y en el injerto. En cuanto al donante, los factores de riesgo, el principal, que todos lo conocemos, es que haya incompatibilidades. El donante y el recipiente son incompatibles. Que el donante o el huésped tengan edad avanzada. Que el donante tenga el citomegalovirus positivo. Que el donante haya tenido transfusiones previas; eso tiene mucho sentido porque entonces el donante va a haber sido expuesto y va a tener antígenos y anticuerpos. Y las discrepancias entre el sexo del donante y el huésped; mayormente es la discrepancia de una mujer donándole a un hombre.

(04:17) - Del procedimiento como tal, cuando utilizamos radiación corporal se incrementa el riesgo y cuando utilizamos regímenes de condicionamiento muy fuertes, como por ejemplo los regímenes mielo ablativos. También es muy importante que, si utilizamos una profilaxis, o sea, medicamentos para prevenirlo, utilizar medicamentos que no sean tan fuertes, pues vamos a tener factores de riesgo. Y también el uso de injertos de sangre periférica. Sabemos que los injertos de médula ósea como tal y del trasplante del cordón umbilical tienen menos riesgo de enfermedad de injerto contra huésped.

(05:05) – Prevención de la EICH. ¿Cómo la prevenimos? La prevención es, primero vamos a tratar de utilizar injertos compatibles, que el donante y el recipiente sean compatibles. Hay otras técnicas un poco más elegantes que son, por ejemplo, manipular el injerto y quitarle las células T, que son las células que nos van a iniciar esta cascada de eventos que van a terminar en la enfermedad de injerto contra huésped. Pero es muy costoso, no todo el mundo lo hace y no se aplica en todos los trasplantes. Entonces, a pesar de que se usa, tampoco está disponible.

(05:43) - Hay medicamentos que podemos utilizar para prevenirlos y estos medicamentos van a suprimir el sistema inmune. Pero a pesar de todas estas estrategias, la enfermedad de injerto contra huésped no puede ser prevenida en un 100 %.

(06:00) – Medicamentos Usados para la Prevención. Aquí les quería mostrar un poco los medicamentos que normalmente se utilizan en todo Estados Unidos para la prevención de enfermedad de injerto contra huésped. La mayoría ha tenido familiares o ustedes mismos han recibido metotrexato, por ejemplo, tacrolimus, sirolimus, micofenolato y ciclofosfamida. Todos ellos bloquean la producción del DNA o inhiben la producción de linfocitos, esos linfocitos T, bloquean la proliferación de ciertas partes de la replicación de las células para producir una disminución del sistema inmune, para disminuir ese sistema inmune del donante que no ataque contra el huésped.

(06:48) – Tipos de EICH. ¿Qué tipos de enfermedad de injerto contra huésped hay? Ya habíamos tocado un poquito en esto, habíamos dicho que hay aguda y hay crónica. En la aguda, lo principal para acordarse es que es inflamación, es daño, es una piel que se ve inflamada, es diarrea, daños en el hígado, hepatitis. En la crónica es más como fibrosis, como cicatrización, coyunturas que se vuelven duras, piel que se vuelve dura. Hay un tiempo en el que ellas dos se desarrollan. En general, la enfermedad de injerto contra huésped aguda clásica se desarrolla antes de los primeros 100 días. Y la enfermedad crónica empieza más allá de esos 100 días o 180 días. Pero hay ocasiones en las que la una y la otra pueden presentarse juntas y eso se llama como el overlap, porque se presenta una y la otra. Entonces, puede ser, por ejemplo, pacientes que se presentan con una piel que está muy eritematizada, así como con muy roja, pero miras la boca y ves que tienen como liquen plano. Entonces, están presentando de las dos maneras, esos son los overlaps.

(08:09) – EICH Aguda. Vamos a hablar de la enfermedad de injerto contra huésped aguda, que es la primera que vamos a empezar a hablar. Generalmente, ya habíamos dicho, se presenta en los primeros 100 días después del trasplante. Cuando se presenta en esos primeros 100 días, se conoce como clásica, pero se puede presentar también después. Entonces, se conoce como enfermedad de injerto contra huésped aguda tardía.

La piel y el tracto gastrointestinal y el hígado son los más comúnmente afectados, y ahorita vamos a mostrar ejemplos de cada uno de estos. Generalmente, se presenta en el momento en el que las células que recibimos incrementan las células blancas, después de que haya el engraftment, que se llama así.

(08:58) – Qué tan común es la EICH Aguda. ¿Qué tan común es esta enfermedad de injerto contra huésped aguda? Es bastante común. La incidencia, lo que leemos en la literatura, es que más o menos se presenta en un 30 o 50 % de los casos. Y depende de los factores de riesgo que hayamos dicho. Los pacientes que reciben trasplantes de sangre periférica, incompatibles, van a tener más incidencia en la enfermedad de injerto contra huésped que, por ejemplo, un paciente que recibe un trasplante de médula ósea de un donante compatible. Afortunadamente, en la mayoría de los casos es grado nada más I o II, es una enfermedad que en la mayoría de los casos no es tan severa. Los grados severos, III o IV, y vamos a hablar de los grados en un momento, se presentan solamente en más o menos el 14 % de los casos.

(09:58) – Asociación entre EICH Aguda y disminución de la recaída de la leucemia. Hay una asociación que es importante recordar, y la van a leer cuando se informen sobre la enfermedad de injerto contra huésped, es que cuando tenemos enfermedad de injerto contra huésped aguda, hay una asociación con la disminución de la recaída de la leucemia. No quiere decir que si me dio enfermedad de injerto contra huésped aguda, pues no me va a regresar la leucemia o el linfoma. No, no estamos diciendo eso. Pero estamos diciendo que a la gente a la que le da la enfermedad de injerto contra huésped aguda, tiene menos riesgo de desarrollar una recaída. Tiene un poco de sentido, porque el sistema inmune de ese injerto está reconociendo todo lo de ese cuerpo, incluyendo el cáncer como un problema. Entonces, es más o menos la asociación que existe.

(10:49) – Signos y Síntomas Mas Comunes de la EICH Aguda. ¿Cuáles son los signos y síntomas más comunes de esta, que es aguda? Ya habíamos dicho que la piel, el tracto gastrointestinal y el hígado son los principales órganos en los que se puede manifestar. Aquí tenemos una gráfica en la que nos está diciendo, lo que se está mostrando, unos porcentajes. Como vemos, lo más común es el tracto gastrointestinal, la piel y lo menos común es el hígado. En la mayoría de los casos, hay más de dos órganos afectados, como ya pensarán, es piel y tracto gastrointestinal. Entonces, los pacientes que llegan y te consultan, nos llegan a la consulta de nosotros con un nuevo rash en la piel y tienen diarrea.

(11:42) –Diagnostico la EICH Aguda. ¿Cómo lo vamos a diagnosticar? Acuérdense que estamos en el periodo peritrasplante. Estamos muy fresquitos después del trasplante, en los primeros 100 días. Están recibiendo un montón de medicamentos. Todavía el sistema inmune es un sistema inmune muy inmaduro. Entonces, hay que estar muy seguros que con lo que estamos lidiando es en realidad una enfermedad de injerto contra huésped y no una infección, no un rash o diarrea por medicamentos, que también puede pasar. Entonces, se diagnostica de manera clínica. Tu doctor tiene que mirar toda la constelación de signos y síntomas, mirar el tiempo en el que está pasando, mirar los medicamentos y las infecciones, y diagnosticarlo. En algunas veces, en especial en las que es de manifestación gastrointestinal, como diarrea, en ocasiones sí tenemos que hacer biopsias para estar seguros que no haya otras infecciones y otras situaciones.

(12:47) – Extensión y Gradación de la EICH Aguda. Esta enfermedad hay que cuantificarla y hay que darle su extensión y su graduación. Y esto lo hacemos para saber qué tipo de medicamentos y qué medicamentos vamos a dar. Porque si nada más es en la piel y está localizada en la piel en áreas pequeñas, no tenemos por qué darle al paciente prednisona, sino que solamente le podemos dar el esteroide tópico. Entonces, la tenemos que graduar.

Aquí vemos el estadio 1, 2, 3 y 4, y la graduación que depende del estadio. Entonces, dependiendo de cuánto de la piel está afectada, cuán alta está la bilirrubina, que es una prueba de la función del hígado, y cuánta diarrea hay al día, se gradúa de acuerdo a los estadios y de ahí la graduamos en cuanto a I, II, III y IV.

(13:49) – Signos y Síntomas de la EICH Aguda en la Piel. En la piel, ¿qué es lo que vamos a encontrar? Lo más común en la piel son irritaciones. Aquí vemos este paciente, por ejemplo, que la piel está primero que todo roja. En algunas áreas donde no está roja, hay cambios en la coloración más oscuras. Y vemos unas áreas de úlceras. Y esas úlceras, unas de ellas ya están sanadas —es un paciente que ya ha recibido esteroides—, y otras están todavía abiertas. Aquí vemos varias de las manifestaciones. Entonces, puede ser prácticamente desde irritaciones muy superficiales y nada más enrojecimientos muy localizados hasta úlceras profundas. Pueden afectar las mucosas, incluyendo los ojos, la boca, los genitales. Es muy importante revisarse los genitales y no asumir que cualquier cosa en los genitales es simplemente como una infeccioncita o una cosita pequeña, todo hay que documentarlo con el doctor de trasplante.

(14:53) – Tratamiento de la EICH Aguda en la Piel. Una vez se hace el diagnóstico, hay que tratarla rápidamente. Aquí vemos una fotografía de la misma paciente que se presentó en el principio, así nada más con la lesión en la piel, está un poquito roja y ya. La paciente no se aplicó su esteroide tópico que se le dio y resultó en esta lesión más severa que vemos en el otro lado con la descamación de la piel, prácticamente una piel como si estuviese quemada. Entonces, cuando se hace el diagnóstico, es muy importante empezar el tratamiento rápido para prevenir llegar a situaciones como, por ejemplo, esta, en la que ya hay un daño grande de la piel. Y acordémonos que en esta época todavía estamos muy frescos después del trasplante. Entonces, esta piel que es tan inflamada, que se puede rajar tan fácil, que se puede quebrar tan fácil, nos pueden dar infecciones. Hay que estar muy pendientes para tratar de evitar de que lleguemos a una situación así. Entonces, con el doctor del trasplante, cuando te manda el medicamento para la enfermedad injerto contra huésped, hay que iniciar el tratamiento, hay que estar muy al pie del tratamiento y seguirlo, por favor.

(16:16) - El tratamiento, como ya habíamos dicho, son esteroides tópicos en la mayoría de los casos, pero si compromete un área muy grande de la piel, digamos, es más del 50 % de la piel, ya se ha tratado los esteroides tópicos y todavía la tienes, hay que empezar a esteroides orales, que es la prednisona oral. Pero en la mayoría de las veces, como ya habíamos dicho, se presenta como lesiones en la piel que son de grado 1 o 2. Muy pocas veces es mas del 14 %, es grados 3 y 4.

(16:53) – Signos y síntomas de la EICH Aguda en el Tracto Gastrointestinal. El segundo órgano que presenta más síntomas con esta enfermedad es el tracto gastrointestinal. Puede ser de la parte superior del tracto gastrointestinal, náuseas y vómito, pero también de la parte inferior del tracto gastrointestinal, que es la diarrea. Y con la diarrea, lo que es importante es cuantificar cuánta diarrea se produce al día. Y la mayoría de los pacientes que tienen diarrea los hospitalizamos para realmente cuantificar cuánta diarrea hay. Acuérdense que eso se parte de la clasificación y eso nos va a ayudar a determinar qué vamos a hacer con el paciente.

(17:33) - Aquí vemos una fotografía de una endoscopia, como una endoscopia que le hacen a cualquier persona. Pero en una vemos una mucosa normal, rojita, sin ninguna lesión. En el otro lado, vemos una mucosa llena de úlceras, más dilatada, la mucosa ya se ve como menos esponjosa, se ve como más plana. Entonces, en esos casos ya hay un gran daño por la enfermedad de injerto contra huésped.

(18:09) – Tratamiento de la EICH Aguda en el Tracto Gastrointestinal. ¿Cómo la tratamos? De nuevo, con esteroides. Podemos dar unos esteroides tomados que no se absorben en el cuerpo. La diarrea la vamos a manejar con medicamentos contra la diarrea, y dieta blanda, y esto es muy importante. Evitar, por ejemplo, si estamos con diarrea, comidas que pican, evitar cosas que tengan mucha fibra, porque entonces nos va a dar más diarrea. Evitar cosas muy grasosas porque son muy irritativas. Café, por ejemplo, que también da diarrea. Estas son todas cosas que hay que evitar para tratar de calmar un poco el daño al tracto gastrointestinal.

(18:56) - Las biopsias son frecuentemente requeridas, porque tenemos que estar seguros que no hay otras infecciones. Por ejemplo, el virus citomegalovirus. Ya habíamos visto que los pacientes donantes que tienen citomegalovirus positivo y el citomegalovirus negativo en el recipiente, es un factor de riesgo para enfermedad de injerto contra huésped. Y ya habíamos hablado, hay que destacar que haya una infección concomitante. Porque si es una infección, simplemente detectas la infección y no tenemos que dar esteroides.

(19:29) - Signos y síntomas de la EICH Aguda en el Hígado. El otro órgano que es también muy envuelto es el hígado y para el hígado son pruebas hepáticas, las pruebas de las enzimas hepáticas, las bilirrubinas que te hace tu doctor de trasplante y tu equipo de trasplante en el período después del trasplante. También es muy importante, tu equipo médico va a estar pendiente, porque algunos de los medicamentos que damos también pueden producir elevación de las enzimas hepáticas. Entonces, como ya había dicho, es un diagnóstico clínico porque tiene que tener sentido con todos los otros, constelación de síntomas que están pasando y de signos que están pasando a la vez. Porque puede simplemente que sea una reacción que estemos teniendo a uno de los medicamentos que nos están dando, por ejemplo, de los medicamentos contra hongos. Cosas como sodio, por ejemplo, que puede producir incremento en las pruebas hepáticas.

(20:28) - Si fuéramos a ver en el microscopio la diferencia, si fuéramos a hacer una biopsia del hígado, lo que veríamos si esta enfermedad de injerto contra huésped, es que las células del donante están produciendo daños en los ductos biliares microscópicos y están produciendo inflamación en el hígado como una hepatitis. El tratamiento debe ser muy rápido, porque acuérdense que el hígado es un órgano que se tiene que tratar rápidamente y en especial porque estamos dando otros medicamentos que necesitamos que el hígado metabolice. Y el tratamiento inicial es con esteroides.

(21:07) – EICH Crónica. Ahora vamos a empezar a cambiar un poquitico de set, y vamos a hablar de la enfermedad de injerto contra huésped crónica. Ya habíamos hablado que la enfermedad de injerto contra huésped aguda es cicatrización, de la aguda es: irritación, diarrea, la piel se ve como enrojecida, se ve brava. Esta es más distinta, esta es: fibrosis, cicatrización, esta es que la piel se vuelve dura, que las articulaciones se vuelven duras, que los pulmones se vuelven duros. Entonces ya se pueden imaginar que se puede presentar muy levemente, que podemos no darnos cuenta qué está pasando hasta cuando ya esté la situación muy grave.

(22:00) - Constituye una gran causa de morbilidad y sintomatología. Afecta la calidad de vida de los pacientes. Y más o menos, la mayoría de los casos, el 90 %, se desarrolla en los primeros 12 meses, la mayoría en los primeros cinco meses.

(22:20) – Signos y Síntomas mas comunes de la EICH Crónica. ¿Cuáles son los órganos más comunes? Esta se puede presentar en cualquier órgano. Los principales que vemos son la piel, la boca, los ojos, el tracto gastrointestinal y el hígado. Y si vemos, por ejemplo, en esta gráfica, vemos que los pacientes que son incompatibles, que son la columna gris, son los que más tienen enfermedad de injerto contra huésped en prácticamente todos los órganos. Aquí vemos este que dice cordón umbilical en la boca, pero es solamente acá. Los factores de riesgos son prácticamente los mismos que habíamos hablado anteriormente. Los pacientes que tienen incompatibilidad tienen mayor factor de riesgo.

(23:08) – Qué tan Común es la EICH Crónica. ¿Qué tan común es esta enfermedad de injerto contra huésped crónica? Más o menos en este estudio que estamos presentándoles aquí, que fue publicado en el 2021, relativamente reciente, el 42 % de los pacientes desarrolló enfermedad de injerto contra huésped crónica. La mayoría de esos casos, 66 %, tuvieron enfermedad de injerto contra huésped aguda. Entonces, ese es otro factor de riesgo. Factor de riesgo es, si yo tuve enfermedad de injerto contra huésped aguda, tengo más riesgo de que me dé enfermedad de injerto contra huésped crónica. Tiene mucho sentido.

(23:53) – Diagnostico de la EICH Crónica. ¿Cómo lo vamos a diagnosticar? Esta es un poquito más complicada porque puede afectar a cualquier órgano: la piel, el hígado, los pulmones, el intestino, los ojos, las articulaciones. Y el diagnóstico es clínico.

(24:10) – Signos y Síntomas de la EICH Crónica en la Piel. En la piel, ¿cuáles son los síntomas y signos que podemos ver? Y ahorita vamos a ver unas fotos más o menos de cómo se ven los daños en la piel y en los genitales, todo. Vamos a empezar aquí primero con la piel. Erupciones cutáneas. Si tienes una nueva erupción cutánea, le tienes que decir a tu doctor de trasplantes. Si vemos cambios en la textura de la piel, si la piel se ve como si estuviera cicatrizada, como si áreas nuevas de celulitis, que la piel esté hinchada o que la piel se sienta apretada, eso es muy importante, que la piel se sienta apretada, que no la puedas como arrugar, que sea piel como cuero duro. Sí hay cambios en la pigmentación de la piel. Hay personas a las que simplemente les dan pigmentaciones más oscuras de la piel, le dan parches más oscuros en la piel, hasta incluso lunares. O áreas como de vitiligo, como áreas despigmentadas. Cambios en las uñas, que las uñas se vuelvan muy frágiles o que presenten líneas en las uñas. Y cambios en el cabello, puedes perder pedazos, áreas de cabello o que el cabello se ponga muy frágil por el daño en los folículos.

(25:28) - Aquí vemos dos ejemplos: una lesión muy característica que vemos en esta enfermedad crónica es el liquen plano. Y el liquen plano son estas lesiones que vemos aquí, que son como muy rojas, de una base muy roja y en la parte de arriba tienen esta área que es como una descamación, es brillante. Algunos les dicen que es como metálica, brillante, es como un área brillante en la parte de arriba. El otro que también vemos y es mucho más difícil de tratar es esta poiquilodermia, en la cual la piel se volvió muy atrófica y una piel atrófica es una piel que pierde el grosor, es una piel que no es gruesa, es una piel que es dura y si la vamos a ver muy de cerca, se van a ver incluso las venitas de la piel, eso se llama telangiectasia. Y en este caso vemos un paciente muy afectado, incluso vemos estas áreas blancas como si hubiera sido quemado y cicatrizado.

(26:40) - Otra de las lesiones que también es muy característica es una que parece como estrías, y es este liquen esclerosis, que también tiene una parte que es muy brillante arriba, pero a diferencia de la anterior, la piel es más delgada. Es como una piel delgada como muy brillante. Aquí vemos, por ejemplo, un paciente que tiene una gran área afectada en la parte de atrás de la espalda. Una paciente que tiene una lesión bilateral en los glúteos. O también en las áreas de la axila. Estas lesiones pueden ser pruriginosas, y pruriginosas significa que piquen.

(27:27) - Signos y Síntomas de la EICH Crónica en la Boca. ¿Cuáles son los síntomas? Esos serán los de la piel, vamos a hablar de la boca. En la boca también se presenta la boca seca, la boca rugosa, que las encías estén rojas, dolorosas, nuevas úlceras en la boca. Todo eso lo tenemos que saber. Sí tiene sensibilidad nueva a las comidas ácidas y picantes. También hay unas lesiones que se pueden dar que son muy características que se llaman mucoceles. Los mucoceles es que las glandulitas salivales de la boca se tapan. Entonces cuando uno come, se llenan de agua por dentro y parecen como unas bolitas llenas de agua.

(28:05) - Aquí tengo una foto que se las quiero mostrar. Vemos este patrón reticulado en la primera parte, en los labios y por dentro del cachete. Vemos como estas lesiones, como si fueran una telaraña puesta encima de la boca y de los labios. Esa lesión es muy característica y es, de hecho, diagnóstica de la enfermedad injerto contra huésped. Y otros síntomas de la boca también incluyen estas bolitas. Ojalá, las traté de tomar lo mejor que vi. Son esas bolitas que ven en la parte de atrás, que están con las señales. Son las bolitas llenas de agua por dentro, que no es agua, es saliva.

(28:57) - Signos y Síntomas de la EICH Crónica en los Ojos. De los ojos, muy importante estar pendiente a cosas que uno pensaría que no son. Por ejemplo, muchos pacientes dicen: «No, es que tengo una nueva alergia en los ojos y me están picando mucho». Puede ser enfermedad de injerto contra huésped, irritación en los ojos, lagrimación excesiva. Estos pacientes que se despiertan en la mañana y no pueden abrir los ojos porque se les pegan por la cantidad de secreciones. Sensibilidad a la luz, y otra que también pasa mucho y es que los pacientes van disminuyendo la agudeza visual y piensan que son cualquier otra cosa, pero también pueden ser daños de la córnea y daños del vítreo por la enfermedad. Entonces, todos estos cambios en la agudeza visual también son muy importantes.

(29:48) - Signos y Síntomas de la EICH Crónica en las Articulaciones. Los daños en las articulaciones. Prácticamente, lo que hace la enfermedad de injerto contra huésped crónica es disminuir la movilidad, se vuelve uno tieso, las articulaciones se vuelven tiesas. Aquí vemos que en los hombros, los codos, las muñecas, en los dedos y en los pies, cómo hacemos estas evaluaciones de la función. Y se las tienen, por favor, se las tienen que hacer cada vez que vean su doctor de trasplante para estar seguros que no empezamos a ver limitación en la movilidad articular. Las articulaciones pueden estar hinchadas, pueden estar dolorosas, pueden estar rígidas. También se pueden dar cosas más sencillas como contracción y calambres, todo eso lo necesitamos conocer.

(30:29) - Signos y Síntomas de la EICH Crónica en los Pulmones. Una que es particularmente severa, que hay que tener mucho cuidado, es la de los pulmones. ¿Y por qué? Porque frecuentemente uno no tiene síntomas. Aquí vemos una radiografía, una tomografía de un paciente con una enfermedad de injerto contra huésped crónica, en la que vemos esas áreas blancas, como manchas blancas, todo eso son como lesiones de cicatriz, de fibrosis dentro de los pulmones. Y muchos pacientes se preocupan con ellas y no tenían ningún síntoma. Entonces, cualquier cosa pequeña de los síntomas de los pulmones, por favor, hay que reportarlas, hacerle saber. Dificultad para respirar, que estés con una tos seca y persistente, que sientas los pulmones apretados, solamente con eso, sentirlos que tiene los pulmones apretados. O si no sientes nada más, nos tienes que informar. Tenemos que saber de esto. Sibilancias que son sonidos al respirar, todo esto es muy importante.

(31:26) - Las pruebas pulmonares se deben hacer. Las pruebas de función pulmonar que te ponen a respirar en una máquina, la mayoría de los pacientes lo hacen antes del trasplante. Es muy importante hacerlo en los primeros tres años. Y es particularmente importante si les dio enfermedad de injerto contra huésped aguda, es importante recordarle al equipo de trasplante, hacerle seguimiento a las pruebas pulmonares para estar seguros de que no nos da enfermedad de injerto contra huésped crónica en los pulmones. Recuerden de que puede no tener síntomas. Podemos ver que las gráficas de la enfermedad, de la prueba de función pulmonar están alteradas, aunque el paciente no tenga síntomas. Por eso hay que estar muy pendientes.

(32:15) – EICH Crónica en los Genitales. Los genitales. Es muy importante revisarse los genitales. Hay que conocerse a sí mismo, hay que conocer su cuerpo y si se ve algún cambio, hay que informar al equipo de trasplante. Entonces a los hombres, examinar el pene, el glande, el prepucio. Estar atento si hay dolores, si hay cicatrices nuevas, si hay dolores al tener sexo, si hay cambios cuando se orina, en el calibre del chorro de la orina, eso es muy importante. La mujer, examinar la vulva, examinar las mucosas, estar atentas a síntomas, por ejemplo, como el dolor, la resequedad, otra vez de nuevo, dolor para tener relaciones sexuales, sangrado. Todas estas son cosas muy importantes, porque el tratamiento es muy efectivo y es rápido, pero se tiene que hacer rápido para prevenir lesiones más graves.

(33:08) - Entonces, por ejemplo, aquí vemos una mujer con estas lesiones como de liquen, como unas cicatrices blanquecinas. Y en el hombre lo mismo, es como estas lesiones blancas en el pene.

(33:25) – Tratamiento de la EICH Crónica. ¿Cuál es el tratamiento para esta enfermedad de injerto contra huésped crónica? La primera terapia, si es en la piel o son los genitales, los esteroides. Pueden ser tópicos en la piel o pueden ser sistémicos. Alrededor del 50 % de los pacientes van a responder favorablemente a los esteroides. Lo que significa que el 50 % no va a responder a los esteroides. Esos pacientes que no responden a los esteroides, hay unos medicamentos nuevos de los que vamos a hablar a continuación.

(34:02) - Tenemos tres medicamentos aprobados después de haber fallado el esteroide, que son el Ibrutinib, el Ruxolitinib y el Belumosodil.

(34:12) – Ibrutinib. El Ibrutinib fue el primero que se aprobó para los pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica. Fue un estudio muy pequeño, realmente muy criticado. Del 67 % de las personas que estuvo en este medicamento sintieron alguna mejoría en este estudio clínico, pero las reacciones adversas que tuvo fueron problemas de ritmo cardíaco, como fibrilaciones auriculares, diarrea, disminución de las células blancas y disminución de las células rojas, infecciones, incluyendo virus. Y realmente ya no se utiliza tanto como se pensaba antes, cuando fue aprobado.

(34:59) - Ruxolitinib. El Ruxolitinib es un medicamento que pertenece a una familia que se llama los inhibidores del JAK, J-A-K. Fue el primero que fue aprobado por el FDA para enfermedad injerto contra huésped aguda y crónica, las dos, fue aprobado para las dos, que fue refractario a esteroides. Es un refractario a esteroides. Es muy utilizado, la dosis de un adulto es de 10 mg dos veces al día. En el estudio clínico que llevó a que este medicamento fuera utilizado, el 50 % de los pacientes reportaron una mejoría. Y el 25 % de ellos dijeron que se tuvieron una mejoría duradera. ¿Y a qué se refirieron a una mejoría duradera? Una mejoría que fue mayor a seis meses. Entonces, es un medicamento que es efectivo.

(35:59) - Los efectos secundarios de este medicamento, como es un medicamento que trabaja para disminuir parte del sistema inmune, pues te pueden dar infección, infecciones virales. Y también puede darte anemia, te puede bajar las plaquetas y las células blancas. Si hay un bajón de plaquetas o de células blancas, la dosis se puede modificar, se pueden dar incluso dosis a la mitad, cinco miligramos dos veces al día. También puede ser una estrategia parar totalmente el medicamento.

(36:40) – Belumosodil. Otro medicamento nuevo, este es el nuevo medicamento que tenemos, se llama Belumosodil. Este medicamento, de todos, ha sido el que los pacientes han reportado que se sienten mejor. El 74 % de los pacientes tuvieron mejoría, se utiliza en la tercera línea y tiene algo muy particular. Habíamos hablado que la enfermedad de injerto contra huésped crónica es de fibrosis, es de cicatrización. Este medicamento disminuye la fibrosis y la cicatrización, esa es la parte que es más atractiva de este medicamento, que puede disminuir la fibrosis y la cicatrización. Puede causar infecciones, como toda esta familia de medicamentos que se utilizan para la enfermedad injerto contra huésped. Puede producir un poco de diarrea y elevar las enzimas hepáticas, pero la verdad es relativamente mejor tolerado que los otros medicamentos que utilizamos.

(37:45) – Cuidado del Paciente con EICH. El tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped en general es un tratamiento multidisciplinario. Son varios equipos. El equipo de terapia física, el equipo de rehabilitación, para los pacientes que tienen enfermedad de injerto contra huésped gastrointestinal, el gastroenterólogo. Nutrición es bastante importante, medicamentos. Tenemos que entender que la enfermedad de injerto contra huésped como tal, se produce una disminución del sistema inmune efectivo. Entonces, te pueden dar infecciones.

(38:22) - Fuera de eso, te vamos a estar dando o esteroides, o ruxolitinib, o belumosodil, o cualquiera de esos otros medicamentos que también puede causar infecciones. Entonces es muy importante prevenir infecciones. Entonces están los medicamentos contra infecciones: penicilina y medicamentos para los virus, como aciclovir y medicamentos contra el PJT. Las evaluaciones tienen que ser permanentes y tienen que ser objetivas. Evaluaciones de función pulmonar, evaluaciones en terapia física para ver el rango de movimiento que se esté mejorando, el dermatólogo para estar seguros que la piel se vaya mejorando y para prevenir las complicaciones.

(39:08) - Bueno, ya creo que ya vamos llegando a los 40 minutos y ya pasamos a las preguntas.

Sesión de Preguntas y Respuestas

(39:22) – (Julia Pan). Gracias, Doctor Suarez-Londono por esta excelente presentación. Ahora aceptaremos las preguntas.  

Nuestra primera pregunta. ¿Existe un tiempo promedio posterior al trasplante que durará la EICH aguda?

(39:51) – (Dr. Suarez Londono) Sí, el tiempo promedio en el que se presenta, más o menos, es al día 100. La mayoría de los casos se presenta para el día 100 después del trasplante.

(40:06) - ¿Cuánto dura? Depende del grado y la severidad. Por ejemplo, si es una enfermedad, digamos, nada más de la piel, que se trata con esteroides, se va a demorar que se te resuelva un par de semanas. Si es, digamos, del tracto gastrointestinal, en el que tienes que estar en una dosis alta de esteroides, va a demorarse un poco más de semanas. La idea es que la mayoría de estos casos se resuelven en más o menos un mes, deberíamos tener los síntomas resueltos. Y, además, porque tú no quieres tener al paciente en dosis altas de esteroides por mucho tiempo, porque los esteroides son muy tóxicos también.

(40:49) – (Julia Pan). Gracias, doctor. La siguiente pregunta es de un paciente que vive en Ecuador y él hace la siguiente pregunta. En los países de Sudamérica, ¿ya está aprobado el belumosudil? Aquí el ruxolitinib no está aprobado para la EICH.

(41:13) – (Dr. Suarez-Londono) Sí, excelentísima pregunta. De hecho, varios de los colegas que estamos en la Sociedad Latinoamericana de Trasplantes estamos haciendo el esfuerzo de que cada uno de los países apruebe esto. No creo que esté aprobado allá, fue relativamente recién aprobado aquí en Estados Unidos. Es costoso, hasta lo que yo sé. La verdad, no sé, porque eso lo paga el Seguro, entonces, yo no sé cuánto, pero es más costoso. Entonces, no creo que esté tan disponible todavía. Yo sé que en Colombia, por ejemplo, todavía no está disponible como tal. De eso sí yo sé. Pero sí, el ruxolitinib y el ibrutinib ya están más aprobados, y me llama mucho la atención que todavía no esté aprobado en Ecuador el ruxolitinib. Yo creo que ya estaba también aprobado allá.

(42:14) - Lamentablemente, es que estos medicamentos son muy costosos y el paciente tiene que estar en ellos por un largo período de tiempo hasta poderlos quitar. Entonces, ya también se vuelve una parte como del Seguro del Estado quien va a pagar por ese medicamento. Se vuelve como esa situación.

(42:35) - Los equipos de trasplantes, afortunadamente, todos, tratamos de hablar con las empresas farmacéuticas, a ver si ellos, y muchas veces yo lo he hecho, las farmacéuticas, nos regalan el medicamento para el paciente. Entonces, es otra opción. También los recursos aquí, por ejemplo, en BMT InfoNet, también tiene recursos que nos ayudan con ese tipo de problemas para ver si logramos tener ayudas y obtener los medicamentos.

(43:07) – (Julia Pan) Gracias, doctor. La siguiente pregunta. ¿Es más riesgo cuando la compatibilidad es de 50 % que de 100 %? ¿Hay más probabilidad de EICH?

(43:21) – (Dr. Suarez-Londono) Sí, es muy buena pregunta y es una pregunta sobre un tipo de trasplante que hacemos, que yo hago en particular, que es el trasplante haploidéntico. El trasplante haploidéntico es el trasplante que es de tu hermano o tu hermana, pero que no es un match totalmente contigo, sino el 50 %. O por ejemplo, el trasplante que te da tu papá o tu mamá, que ellos son nada más la mitad compatibles contigo.

(43:47) - Entonces, sí, esos trasplantes tienen un poquito más de riesgo de enfermedad de injerto contra huésped, pero para esos trasplantes que son el 50 %, que son haploidénticos, que son como de un hermano, una hermana que es mitad compatible contigo o un hijo o una hija que es mitad compatible contigo, o padre o madre que es mitad compatible contigo utilizamos un medicamento que se llama la ciclofosfamida después del trasplante, en el día tres y cuatro. Y eso disminuye la enfermedad de injerto contra huésped y es lo que estamos haciendo acá.

(44:23) - Pero eso es una excelente pregunta. Sí, hay un riesgo superior en especial, porque esos trasplantes, la mayoría, se hacen con célula periférica, no se hacen con el trasplante de la médula ósea como tal. Entonces, sí, hay un riesgo que es un riesgo superior.

(44:43) – [Julia Pan] Gracias, doctor. La siguiente pregunta. Nos dice una paciente en la audiencia: Para la EICH en la boca, ¿qué tratamiento recomienda? Me salen ulceritas en la boca, se revientan y arde mucho. ¿Algunos cuidados en especial?

(45:02) – [Dr. Suarez-Londono] Esas bolitas de la boca como que se revientan, probablemente, sean, si es crónico, son estas cosas que llaman mucocele. Y mucocele es que las glándulas salivales se llenan de saliva por dentro porque la saliva no puede salir, porque el huequito por donde sale la saliva, de la glándula salival, está cicatrizada, entonces, no puede salir la saliva. Entonces, se llenan y se llenan de saliva hasta que se estallan. Y entonces, lo que queda ahí cuando ya se estallan es un huequito.

(45:34) - Entonces, el tratamiento para eso son rinses de esteroides, que es como unos buches que se hacen con esteroides. Se ponen el esteroide en la boca y le das vuelta en la boca. La dosis, aquí utilizamos una dexametasona, a veces utilizamos una que se llama budesónida, que también lo ponemos para que le den buches en la boca y se lo pueden tragar.

(46:01) - Responde muy bien a los esteroides, pero es muy importante que le digan al doctor del trasplante, porque también pueden ser infecciones recurrentes de herpesvirus. Y si la infección es recurrente de herpesvirus, los esteroides no nos van a ayudar, de hecho, lo van a volver peor, porque entonces, vas a estar con esteroides que te van a disminuir el sistema de inmunidad Entonces, por eso es que todas estas cosas hay que revisarlas por un doctor que diga: «Sí, ¿sabes qué? Esto es la enfermedad de injerto contra huésped», o que te diga: «No, ¿sabes qué? Esto es herpes y esto lo vamos a tratar con un antiviral».

(46:43) – [Julia Pan] Gracias, doctor. Otra pregunta. ¿Evita la EICH que el cabello vuelva a crecer después del trasplante?

(46:51) – [Dr. Suarez-Londono] Esa es una muy buena pregunta y me la hacen mucho. De hecho, les voy a comentar, me las hacen más los hombres que las mujeres. No sé por qué. Resulta que somos más vanidosos. No, en el sentido en el que no. Si te da una enfermedad de injerto contra huésped crónica, sí puede dañar los folículos pilosos, sí puede dañar el folículo y te puede dar un daño permanente del folículo piloso, pero si te da enfermedad de injerto contra huésped aguda, digamos, en el cráneo, y te tiene que poner esteroides tópicos ahí, el esteroide sí te va a hacer que el cabello, cuando te salga, te salga un poquitico más débil, pero no va a hacer que el cabello salga menos.

(47:43) - Entonces, la respuesta es como no, no debería ser el caso. Sí, puedes tener pérdida del cabello si te da esta enfermedad de injerto contra huésped crónica, te da como cicatrización en el cuero cabelludo. Sí, porque es una cicatriz. Y es así, ya, se cae el pelito ahí, ahí no vuelve a crecer. Pero en la enfermedad aguda como tal, no. Después de que ya termines el esteroide, el cabello vuelve a salir normal.

(48:10) – [Julia Pan] Muchas gracias, doctor. Otra pregunta. Si la EICH es muy grave, ¿los pacientes alguna vez reciben otro trasplante con células madre de un donante diferente para tratar de eliminar la EICH?

(48:25) – [Dr. Suarez-Londono] Esa es, de nuevo, una excelente pregunta. Y desde el punto de vista científico, uno pensaría: «Vamos a tratar el trasplante, vamos a eliminar ese trasplante y dar un trasplante nuevo», pero no funciona. La enfermedad de injerto contra huésped no es indicación para un trasplante. Entonces, en general, no hacemos eso. Ya tenemos toda esta cantidad de medicamentos y hay otras cosas que podemos hacer. Por ejemplo, hay una cuestión, no me dio tiempo de mencionarles y que nosotros lo hacemos concomitantemente y es hacer esta terapia que se llama una terapia de luz, se llama fotoféresis.

(49:17) - La sangre del paciente la sacamos, las células blancas las ponemos por una máquina, le inyectamos un medicamento, la pasamos por una máquina que le da rayos ultravioletas y le volvemos a dar la sangre al paciente. Entonces, hay varios métodos, pero no se vuelve a trasplantar a un paciente, en especial porque son pacientes que ya están muy inmunocomprometidos y no es tan común. En general, ya no tienen tampoco el estado físico para ir a otro trasplante.

(49:53) – [Julia Pan] Muchas gracias, doctor. Otra pregunta de la audiencia. Dice un paciente. Me dio herpes zóster y se intensificó la EICH en la boca. Me acabo de poner la primera dosis de la vacuna del herpes zóster. ¿Esto ayudará para mi EICH bucal?

(50:15) – [Dr. Suarez-Londono] Muy buena pregunta. A veces sí vemos que la enfermedad de injerto contra huésped se agudiza con enfermedades. Y, digamos, por ejemplo, un paciente mío le dio una diarrea por Clostridium difficile, y también, a la vez, le dio enfermedad de injerto contra huésped y que también le dio diarrea. Entonces, a veces, vemos aquí se asocian la enfermedad de injerto contra huésped con infecciones.

(50:50) – Yo esperaría que a medida que se vaya resolviendo la inflamación del virus, se vaya resolviendo también la inflamación de la enfermedad de injerto contra huésped con los esteroides que te estén dando. No creo que la vacuna como tal vaya a prevenir que te vaya a volver a dar en la boca, pero creo que si te da, te daría con menos intensidad si te da, obviamente, si no te da la reactivación del herpes en la boca. Pero no, las vacunas no previenen la enfermedad de injerto contra huésped en general, pero sí te va a dar menos inflamación si no tienes un herpes ahí en la boca a la vez.

(51:40.760) – [Julia Pan] Gracias, doctor. Otra pregunta de la audiencia. ¿Se puede morir alguien de EICH?

(51:47) – [Dr. Suarez-Londono] Claro que sí. Y por eso hay que detectarla rápido y hay que detectarla a tiempo. Por eso es que cuando, digamos, un paciente tiene diarrea, no hay que asumir que fue que se comió un chile que estaba malo o se comió... No. Hay que estar pendientes, porque hemos visto, por ejemplo, casos en los que la diarrea se vuelven severas, imposibles de tratar y hay que poner al paciente en nutrición por la vena, en nutrición parenteral, daños hepáticos, que se daña el hígado severamente, tan severamente que se produce un daño hepático fulminante. O digamos, en la enfermedad de injerto contra huésped crónica de los pulmones, en la que el paciente ya, digamos, necesitaría un trasplante de pulmón, que también se puede hacer.

(52:40) - Entonces, sí, puede ser letal y por eso es que hay que estar pendientes y hay que tratarla antes de que se vuelva peor y antes de que se vuelva irreversible. Por eso es que, digamos, ahí, por ejemplo, le mostré una foto en la que teníamos a esta señora en la que no se puso el esteroide y, literalmente, al final de la semana, llegó con la mano como si la hubiera metido en agua hirviendo. La piel de arriba totalmente derretida y ya, prácticamente, era la piel delgadita, abajo rojo. Entonces, hay que prevenir llegar hasta eso.

(53:20) – [Julia Pan] Gracias, doctor. Otra pregunta. ¿La salud general de un paciente antes del trasplante afecta al riesgo de contraer EICH después del trasplante?

(53:33) – [Dr. Suarez-Londono] Eso es una buena pregunta. No tanto. Lo que afecta más es, digamos, la edad. Les da más a los donantes de los recipientes más viejos, eso sí. O digamos, por ejemplo, si tú eres un hombre y recibes el trasplante de una mujer, te puede dar más. Pero, en general, digamos que, por ejemplo, este paciente puede caminar tres cuadras y este nada más una cuadra, entonces, a este le va a dar más enfermedad. No es tan así. Es más como de las condiciones inmunológicas del recipiente y del donante.

(54:20) – [Julia Pan] Gracias, doctor. Nos estamos quedando sin tiempo. Esta tendrá que ser nuestra última pregunta. ¿Hay alguna fisioterapia especial que pueda ayudarme a recuperar el rango de movimiento y fortalecer mis brazos y piernas?

(54:37) – [Dr. Suarez-Londono] Sí, absolutamente. Lo primero es que nosotros para ese tipo de pacientes que tienen problemas de la movilidad y que tienen ya debilidad es tratar de ponerlos en un medicamento en el que ya no les tengamos que dar esteroides, porque los esteroides dan daño muscular como tal.

(55:00) - Y lo siguiente son terapias de fortalecimiento muscular y elasticidad para poder que las articulaciones vuelvan a tener el rango del movimiento, pero eso es un camino largo de varias semanas, varios meses. Los pacientes, realmente, se demoran mucho tiempo en volver a tener el rango de movilidad que tenían antes del trasplante cuando les da enfermedad de injerto contra huésped crónica. Son ejercicios de terapia física que son de movilidad y de función muscular, son varios meses.

(55:41) – [Julia Pan] Muchas gracias, doctor. Cierre. En nombre de BMT InfoNet y nuestros socios, me gustaría agradecerle, doctor Suarez-Londono, por sus útiles comentarios y gracias a la audiencia por sus excelentes preguntas. Comuníquese con BMT InfoNet si podemos ayudarlo de alguna manera. Muchas gracias.