Prevención y Tratamiento de la Enfermedad Injerto Contra Huésped (EICH)

Prevención y Tratamiento de la Enfermedad Injerto contra Huésped

Martes 1 de marzo, 2022

Presentadora: Dra. Doris Ponce, Coordinadora del Programa de EICH, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York; miembro del Comité de Investigación de EICH, Centro de Investigación Internacional sobre Trasplante de Sangre y Médula Ósea (CIBMTR); miembro evaluador del Proyecto de Consenso de EICH, Instituto Nacional de Salud.

La presentación dura 44 minutos, con 14 minutos de preguntas y respuestas

Muchas gracias a Pharmacyclics, una compañía Abbvie, y a Bristol Myers Squibb, cuyo apoyo hizo posible, en parte, la realización de este Seminario Web.

Resumen: La enfermedad de injerto contra huésped (EICH) es una complicación común después de un trasplante que utiliza células de un donante (trasplante alogénico). Hay dos tipos diferentes de EICH que difieren en los órganos que afectan y en el momento en que se desarrollan normalmente. Esta presentación analiza las causas de la EICH, cómo afecta a varios órganos y las opciones de tratamiento.

Temas destacados:

• Es importante que un paciente sea evaluado por alguien con experiencia en EICH para detectar y tratar la enfermedad a tiempo, ya que los síntomas de la EICH pueden confundirse fácilmente con síntomas de otra enfermedad.
• Un estudio reciente encontró que tres tratamientos comunes para prevenir la EICH: tacrolimus y metotrexato; ciclofosfamida postrasplante; y la depleción de células T son igualmente efectivos para prevenir la EICH. Sin embargo, la supervivencia general es un poco menor cuando se utiliza la depleción de células T.
• Los investigadores están estudiando si aumentar el nivel de ciertas bacterias en el intestino puede reducir el riesgo de desarrollar EICH.

Puntos Clave:

00:05:33:              Los factores de riesgo para desarrollar EICH incluyen un donante cuyo tipo de HLA es diferente al del paciente: una donante femenina; células de donantes recolectadas del torrente sanguíneo en lugar de la médula ósea; y la intensidad de la quimioterapia y/o radiación administrada antes del trasplante.

00:07:54:              Se administra al paciente una combinación de drogas inmunosupresoras para reducir el riesgo de desarrollar EICH.

00:14:14:              Entre el 30 % y el 70 % de los pacientes que reciben un trasplante con células de un donante desarrollan EICH aguda, generalmente dentro de los primeros 100 días del trasplante.

00:16:23:              La EICH afecta la piel, el tracto gastrointestinal y/o el hígado.

00:21:34:         Ruxolitinib ha sido aprobado para tratar la EICH aguda que no responde al tratamiento con esteroides.

00:23:20:         La EICH crónica ocurre en el 30-40% de los pacientes, generalmente durante el primer año después del trasplante, aunque también puede ocurrir más tarde.

00:26:10:         Múltiples órganos pueden verse afectados por la EICH crónica, incluidos la piel, la boca, los ojos, el hígado, los intestinos, los pulmones y los genitales.

00:35:32:         La EICH generalmente responde lentamente al tratamiento. Puede llevar varios meses determinar si un tratamiento es efectivo.

00:40:11:         El Ruxolitinib y el Belumosudil son opciones de tratamiento aprobadas por la FDA para pacientes con EICH que no se benefician de uno o más tipos de terapia anteriores.

00:42:20:         La Fotoféresis Extracorpórea (ECP, por su sigla en inglés) es un tratamiento potencial para la EICH crónica que tiene menos efectos secundarios que otros tratamientos

Transcripción de la Presentación

(00:00:01) (Julia Pan) Introducción. Bienvenidos al Seminario Web: Prevención y Tratamiento de la Enfermedad Injerto contra Huésped. Este Seminario Web es traído a usted por la Red de Información de Trasplante de Sangre y Médula. Me gustaría agradecer a Pharmacyclics, una compañía Abbvie, y a Bristol Myers Squibb, cuyo apoyo hizo posible, en parte, la realización de este Seminario Web.

(00:00:32) La oradora de esta noche es la Dra. Doris Ponce. La Dra. Ponce es especialista en trasplante de médula ósea y en el tratamiento de la Enfermedad Injerto contra Huésped. La Dra. Ponce es la coordinadora del Programa de Enfermedad Injerto contra Huésped en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en Nueva York. Ella lidera diversos ensayos clínicos en la prevención y tratamiento de esta enfermedad y forma parte del Comité de Investigación de la Enfermedad Injerto contra Huésped en el Centro de Investigación Internacional sobre Trasplante de Sangre y Médula Ósea (CIBMTR), y es miembro evaluador del Proyecto de Consenso de Enfermedad Crónica de Injerto contra Huésped del Instituto Nacional de Salud. Por favor, démosle la bienvenida a la Dra. Doris Ponce.

(00:01:34) (Dra. Doris Ponce). Descripción general de la presentación. Muchas gracias, Julia, y muchas gracias a esta audiencia que está escuchando, y por el honor de poder comunicarme con ustedes. Yo les voy a estar hablando de la Prevención y Tratamiento de la Enfermedad Injerto contra Huésped y haciendo un breve resumen de lo que vamos a estar hablando. Voy a comenzar hablando de qué es la Enfermedad Injerto contra Huésped, cual es el mecanismo de la enfermedad Injerto contra Huésped, cuáles son las causas, cómo prevenir y tratar la reacción Injerto contra Huésped agudo, y luego vamos a pasar a enfermedad Injerto contra Huésped crónico. Allí vamos a hablar de cuáles son los síntomas, cuáles son los factores de riesgo. Vamos a discutir algunos casos de pacientes reales, y después vamos a hablar de tratamiento de la reacción Injerto contra Huésped Crónico, y vamos a hacer conclusiones de nuestra conversación.

(00:02:35) Esta es mi Declaración de Conflicto de Interés. Yo hago consultorías y asesorías en distintas industrias farmacéuticas y aquí está expuesto.

(00:02:48) Origen de la EICH. Quiero comenzar hablando de lo que es la enfermedad Injerto contra Huésped y, antes de pasar a eso, quiero comentarles cómo puede originarse la reacción/enfermedad Injerto contra Huésped.

(00:03:01) Cuando un paciente recibe un trasplante de médula ósea para tratar una enfermedad de cáncer en la sangre que usualmente sin este tratamiento sería letal, pueden ocurrir ciertas complicaciones. Una de esas complicaciones es la enfermedad Injerto contra Huésped.

(00:03:21) Es una complicación única que se ve en pacientes que reciben donante que no es su mismo donante. No es autólogo, sino que es otra persona que no es el mismo paciente.

(00:03:33) Esta complicación puede ser frecuente, puede causar síntomas serios, y básicamente se trata de activación del sistema inmune del donante que ataca al huésped o al paciente (lo llamamos huésped). Usualmente ese ataque está bastante bien coordinado y se sabe donde atacar.

(00:03:58) Patogenia de la EICH aguda. Hablando un poco del mecanismo de esa enfermedad Injerto contra Huésped agudo, hay ciertos procesos que ocurren para llegar a esa reacción de Injerto contra Huésped. Lo primero es que el paciente se expone a ciertos momentos donde hay ambiente inflamatorio. Ese paciente recibe quimioterapia, a veces recibe radiación, puede recibir anticuerpos. Luego de esto, que es lo que llamamos la fase de acondicionamiento, el paciente recibe esas células del donante o el injerto.

(00:04:33) Durante este periodo de acondicionamiento, puede ocurrir una activación del sistema inmune por todos estos, digamos, “insultos” que recibe el paciente, y ese periodo de activación puede activar las células del donante. Este proceso viene del donante. Entonces esas células del donante pueden crear un ambiente inflamatorio donde se activan receptores. Y finalmente ocurre una fase que llamamos efectora donde, con todo ese proceso inflamatorio que ha ocurrido, se activan células para atacar al paciente.

(00:05:10) Usualmente hay tres lugares donde podemos encontrar una reacción de Injerto contra Huésped agudo. Uno es la piel, también tenemos el hígado y luego tenemos lo que es el tracto gastrointestinal, tanto superior como inferior.

(00:05:29) Y aquí estamos señalando esa fase efectora como afecta los distintos órganos.

(00:05:39) Qué causa la EICH? Ahora, ¿qué causa esa reacción injerto contra huésped? Hay ciertos factores de riesgo. Sin embargo, el que un paciente tenga un factor de riesgo no garantiza que vaya o no vaya a tenerla.

(00:05:53) Factores de riesgo. ¿Cuáles son los factores de riesgo más conocidos? Uno de ellos es si el donante no es cien por ciento compatible, lo que llamamos HLA, hay incompatibilidad.

(00:06:05) Otro factor de riesgo es si ese donante no es emparentado, es decir, no es un hermano o hermana, sino que es alguien que no está relacionado con el paciente.

(00:06:15) Otro factor de riesgo es cuando el donante es una mujer. Y eso es porque si esa mujer ha estado embarazada, tiene historia de embarazo, inclusive por ser mujer, aumenta el riesgo de reacción de injerto contra huésped en el paciente.

(00:06:34) Luego, la forma como se obtienen las células del donante. Cuando las células del donante se obtienen de lo que llamamos sangre periférica, y es que el donante dona su producto a través de la vena, eso usualmente va acompañado de más linfocitos T, y esos linfocitos T son los que se activan para la reacción de Injerto contra Huésped, y eso también está asociado a un mayor riesgo.

(00:07:01) Finalmente, mientras más intenso es ese periodo de acondicionamiento con la quimioterapia y hay distintos niveles de intensidad, mientras más intenso, usualmente hay más daño, hay más inflamación, y eso puede propiciar un ambiente de mayor inflamación y causar mayor riesgo de reacción injerto contra huésped.

(00:07:24) Luego hay pacientes que no toleran su inmunosupresión bien. Tienen problemas en los riñones, tienen reacciones en la sangre, que disminuyen la cantidad de drogas inmunosupresoras que pueden recibir.

(00:07:39) Entonces, con esos factores de riesgo vemos que los pacientes pueden tener mayor o menor susceptibilidad a desarrollar esta complicación. Y esta complicación es frecuente durante el trasplante. Ya lo vamos a hablar.

(00:07:54) Profilaxis de la EICH. ¿Cómo prevenimos actualmente la reacción de injerto contra huésped? Nosotros damos una combinación de drogas inmunosupresoras para prevenir la reacción.

(00:08:04) Lo más común que se ha utilizado en más de las tres últimas décadas es una combinación de dos medicamentos: uno es lo que llamamos drogas inhibidoras de calcineurina. En esa familia de drogas hay dos que se usan principalmente en Estados Unidos. Una es la ciclosporina, y la otra es el tacrolimus. El tacrolimus es utilizado con mayor frecuencia. Esto se combina con otro medicamento que se llama metotrexato.

(00:08:31) El metotrexato se da como una inyección después del trasplante y durante ese momento inmediato del trasplante. Las drogas inhibidoras de calcineurina son drogas que hay que tomar. Primero se empieza por la vena y después se da por vía oral. Eso se mantiene en el tiempo por muchos meses.

(00:08:53) Hay otra combinación que vemos que se utiliza en trasplantes, sobre todo el más utilizado frecuentemente en trasplante de cordón umbilical, que es la combinación de micofelanato de mofetilo, en inglés se llama MMF, con una droga inhibidora de calcineurina. Puede ser la ciclosporina o el tacrolimus.

(00:09:13) Más frecuentemente se ha utilizado este medicamento que se llama ciclofosfamida. La ciclofosfamida se da después de que se inyectan las células del donante. Por eso es que se llama ciclofosfamida post-trasplante.

(00:09:29) Hay otros métodos que se han utilizado. Uno de los más conocidos es la depleción de células T, donde se remueven los linfocitos T del donante y eso disminuye la capacidad de tener enfermedad de injerto contra huésped en el paciente.

(00:09:46) Estudio en Fase 3: Tacrolimus/Metotrexato vs. Ciclofosfamida post-trasplante vs. Depleción de Linfocitos T.  Aquí quiero señalar distintos estudios -y esto lo voy a hablar muy brevemente- donde se ha tratado de dilucidar cuál es la mejor manera de prevenir. En la diapositiva anterior les mostré distintos métodos y una de las preguntas que han surgido a nivel nacional es que sería lo mejor para ofrecer al paciente.

(00:10:09) Aquí vemos en esta figura -nada más quiero que vean como las curvas se muestran todas que están cercanas, lo cual quiere decir que no pareciese ser que uno sea inferior al otro, sino que son parecidos.

(00:10:31) Sin embargo, es importante que sean parecidos porque una de las cosas que se evaluó en este estudio fue la comparación con la manera tradicional que es el tacrolimus con metotrexato, y se comparó con la ciclofosfamida post-trasplante y con la depleción de linfocitos T. Y vemos que los tres grupos convergen y son parecidos.

(00:10:54) Sin embargo, cuando vemos la probabilidad de sobrevida global, pareciese que la manera tradicional, como lo sabemos, que es el tacrolimus/metotrexato y la ciclofosfamida post-trasplante, ambos pareciesen estar parecidos en la probabilidad de sobrevida, y la depleción de linfocitos T parece estar un poco inferior.

(00:11:18) Actualmente, lo que hacemos es que ofrecemos el tacrolimus/metotrexato y, para ciertos tipos de trasplante, ofrecemos la ciclofosfamida post-trasplante. La depleción de linfocitos T usualmente se ofrece bajo protocolo médico.

(00:11:34) Flora Gastrointestinal y Trasplante. También les quiero hablar muy brevemente sobre el rol de la flora gastrointestinal y el trasplante, ya que estamos viendo esto más frecuentemente y los pacientes están teniendo más información al respecto. Igualmente, en la Institución Sloan Kettering estamos abocados a estudiar los cambios de la flora gastrointestinal y los efectos en el trasplante.

(00:11:58) En esta figura que estamos viendo a la izquierda, es una evaluación sobre la diversidad de la microbiota. La diversidad quiere decir cuántas bacterias tenemos nosotros en nuestro tracto gastrointestinal. Lo normal es que tengamos muchas.

(00:12:14) En este ejemplo vemos que los puntos que están allí representan un paciente con su flora gastrointestinal. Mientras más arriba están, vemos que los números van del 0 al 4. Mientras más arriba están quiere decir que hay más diversidad. Lo ideal para un paciente en el trasplante es que tenga mayor diversidad.

(00:12:36) Cuando evaluamos los pacientes que posteriormente tienen reacción injerto contra huésped versus los que no tienen, vemos que los pacientes que tienen mayor diversidad suelen tener menor riesgo de tener reacción de injerto contra huésped.

(00:12:53) Después cuando evaluamos cuál es la chance de que el paciente muera si tiene una diversidad de la flora que sea alta o baja, vemos que cuando hay una alta diversidad de la flora los chances de fallecer por complicaciones del trasplante disminuyen.

(00:13:16) Prevención de la EICH: Estudio de Microbiota. Basados en eso, simplemente por dar un ejemplo, hay muchos ensayos clínicos, pero basados en esta información, nosotros estamos evaluando cómo prevenir la reacción de injerto contra huésped en un estudio de microbiota donde damos unas cápsulas que contienen cepas de bacterias que en nuestros ensayos clínicos han mostrado tener beneficios en la microbiota.

(00:13:42) Y nuestros pacientes cuando van al trasplante son tratados antes y durante, con esta cápsula de bacterias para tratar de preservar la microbiota. El objetivo es tratar de disminuir este tipo de riesgo en el trasplante. Este es un ejemplo como, de las observaciones que se hacen en los pacientes, eso después puede traducirse a hacer ensayos clínicos para tratar de mejorar la situación actual.

(00:14:14) EICH aguda. Sobre la enfermedad injerto contra huésped agudo les mencioné que es frecuente. La incidencia varía aproximadamente entre 30 y 70%, y varía dependiendo de si el paciente recibió el trasplante de una hermana o hermano, es decir, emparentado, y no había ningún cambio en el HLA que no fuese compatible, y todos esos factores de riesgo no están presentes, el chance de desarrollar la enfermedad injerto contra huésped es menor comparado con el que tiene factores de riesgo. Por eso vemos ese gran diferencial entre un 30 hasta un 70%, pero como vemos no es cero. Por lo menos un tercio de los pacientes pueden tener reacción de injerto contra huésped en algún momento del trasplante.

(00:15:12) La reacción de injerto contra huésped aguda, que es de lo que estamos hablando ahora, usualmente se presenta dentro de los primeros 100 días del trasplante. Nuestros pacientes pueden escuchar bastante frecuentemente “los primeros 100 días”. Nos estamos refiriendo a distintos riesgos de complicaciones y la más común es esta de injerto contra huésped.

(00:15:34) Usualmente cuando se presenta inclusive vemos que se presenta antes de los 30 días, pero también puede ocurrir de una manera tardía.

(00:15:43) El diagnóstico es usualmente clínico. El paciente reporta “tengo cambios en la piel”, “tengo un rash”, “tengo diarrea”. Entonces todos estos síntomas que el paciente puede presentar pueden hablar de que el diagnóstico es una reacción de injerto contra huésped. Nosotros de todos modos tratamos de tener una biopsia del tejido para confirmar que ese es el diagnóstico.

(00:16:09) Como les comenté la reacción de injerto contra huésped puede afectar a tres órganos diana, y vemos que puede ser la piel, el tracto gastrointestinal, y el hígado.

(00:16:23) EICH aguda en la piel. Hablando de cada órgano individualmente, vemos que la piel es el órgano más frecuentemente afectado. Las lesiones en la piel se pueden presentar como vemos en este ejemplo, en esta fotografía, donde la piel se torna roja, pueden haber bulas, puede haber ulceración, puede haber descamación. El paciente puede sentir una picazón muy intensa en el cuerpo y usualmente se presenta en ciertas áreas del cuerpo más como partes del tórax, el abdomen, la espalda y los brazos. Pero puede generalizarse y presentarse en todo el cuerpo.

(00:17:07) EICH aguda en el tracto gastrointestinal. El tracto gastrointestinal es el segundo órgano que usualmente se afecta.

(00:17:12) Los síntomas pueden variar: náuseas, vómitos, ausencia de apetito, pérdida de peso y dolor abdominal con diarrea. Usualmente la diarrea suele ser más difícil de tratar.

(00:17:27) Los pacientes que tienen afectación del tracto gastrointestinal, sobre todo cuando es de la parte del tracto gastrointestinal bajo, pueden tener menor chance de responder al tratamiento. También, si no es tratado, puede haber aumento del riesgo de muerte, y también puede afectar la calidad de vida, como alguien teniendo diarrea y sin poder comer, esto afecta cómo nos sentimos y cómo evolucionamos, cómo nos recuperamos.

(00:17:58) EICH aguda en el hígado. El tercer órgano del que estamos hablando va a ser el hígado. El hígado es menos frecuente y usualmente se detecta por exámenes de laboratorio. Los niveles de bilirrubina suelen aumentar en pacientes que tienen afectación del hígado por enfermedad injerto contra huésped. Hay muchas otras causas que también pueden aumentar o alterar esas pruebas de función hepática. Por lo tanto, usualmente tenemos que hacer tests adicionales para saber a qué se debe la afectación.

(00:18:34) Tratamiento de la EICH aguda. ¿Cómo tratamos la enfermedad injerto contra huésped aguda? El tratamiento principal es usar esteroides. Entre estos tenemos la prednisona, que se da vía oral, y la metilprednisolona, que se da vía endovenosa. A veces, si el paciente tiene náuseas, vómitos, diarrea, no podemos utilizar la vía oral, pero usamos la vía endovenosa. Según como se siente el paciente, usamos una vía versus la otra.

(00:19:05) Lo que se recomienda es que nuestros pacientes continúen con su droga inmunosupresora inicial. Por ejemplo, si el paciente está tomando tacrolimus, seguimos el tacrolimus y añadimos los esteroides.

(00:19:19) Luego podemos utilizar tratamiento tópico para aumentar la respuesta. Por ejemplo, podemos dar una crema que tenga corticosteroides para la piel y eso puede aumentar la respuesta al tratamiento.

(00:19:38) Entonces, si el paciente responde al tratamiento, la conducta que hacemos es que vamos bajando gradualmente la dosis de esteroides.

(00:19:48) Si el paciente no responde, lo que recomendamos es usar una droga para pacientes que no responden. Vamos a hablar de esa droga en un momento. Es el ruxolitinib o pasar a un ensayo clínico.

(00:20:02) Estudio sobre el tratamiento de la EICH de alto riesgo. Aquí les quiero mostrar un ejemplo de un estudio que se está haciendo a nivel nacional. Se llama BMT CTN que es nuestro network a nivel nacional donde se está evaluando una manera de tratar a pacientes que tienen una reacción de injerto contra huésped que se considera de alto riesgo. Alto riesgo quiere decir cuando los pacientes tienen afectación de varios órganos: hígado, piel, gastrointestinal, según la cantidad de diarrea que tenga el paciente, todo eso pone al paciente en tener mayor o menor riesgo.

(00:20:40) El riesgo está relacionado a cuál es la chance de responder al tratamiento. Pacientes que son considerados de alto riesgo de fallar en el tratamiento, en la respuesta al corticosteroides, actualmente estamos evaluando un ensayo clínico en donde se da una droga adicional que se llama Alfa 1 Antitripsina para aumentar el chance de responder al tratamiento.

(00:21:04) Es sumamente importante que el paciente, al principio de ser tratado, responda al tratamiento adecuadamente. Eso se traduce en mejor calidad de vida, se traduce en poder disminuir otras drogas inmunosupresoras, y disminuir los efectos adversos del tratamiento.

(00:21:22) Entonces, en este ensayo clínico que actualmente se está haciendo a nivel nacional, es una Fase 3, es una manera de tratar de aumentar la respuesta al tratamiento inicial.

(00:21:34) Tratamiento de la EICH refractaria. Ahora, si el tratamiento inicial no funciona, el paciente no responde al tratamiento, o responde al tratamiento pero cuando se trata de bajar la dosis de los esteroides los síntomas recurren, nosotros consideramos a ese paciente que tiene una enfermedad injerto contra huésped refractario o dependiente.

(00:21:56) El único tratamiento que está autorizado por la FDA es el uso de un medicamento que se llama Ruxolitinib. Este medicamento inhibe la cascada inflamatoria que está causada por una cadena que se llama JAK 1/2. Este tratamiento ha sido aprobado basado en ensayos clínicos que se hicieron en Fase 2 y confirmación en Fase 3.

(00:22:30) Usualmente vemos que los pacientes responden aproximadamente a las tres semanas del tratamiento.

(00:22:37) Ahora este medicamento puede tener efectos adversos. Los más comunes son que puede bajar las cuentas celulares, por ejemplo, causar anemia, bajar las plaquetas, bajar los glóbulos blancos, bajar los neutrófilos. También puede causar alteración en la función hepática. También está asociado con aumento del riesgo de infección, especialmente reactivación de ciertos virus, por ejemplo, el citomegalovirus.

(00:23:04) Es decir que cuando nosotros tomamos la decisión de tomar este tratamiento, también tenemos que añadir medicamentos que van a prevenir los efectos adversos, y estar monitoreando muy de cerca como le va al paciente con el tratamiento.

(00:23:20) EICH Crónico. Ahora vamos a pasar a la segunda parte, donde vamos a hablar de enfermedad injerto contra huésped crónico. La enfermedad injerto contra huésped crónica también es una complicación común que ocurre en el trasplante. Vemos que aproximadamente un 30 a 40% de los pacientes van a desarrollar enfermedad injerto contra huésped crónico.

(00:23:45) Síntomas de la EICH Crónica. Usualmente los síntomas se presentan durante el primer año del trasplante. Alrededor del 90% de los pacientes pueden tener esto y 10% pueden presentarse después del primer año. Una de las cosas que observamos con frecuencia es que se puede desarrollar usualmente en el momento en que se baja la dosis de inmunosupresión. Se puede ver tan temprano como a los dos meses del trasplante, o se puede ver hasta los siete años después del trasplante.

(00:24:21) La enfermedad injerto contra huésped puede tener muchos síntomas. Los síntomas pueden simular a otras enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, puede causar dolores musculares, dolores en las articulaciones, cambios en la piel, y eso puede simular fibromialgia, artritis reumatoidea, lupus. Es decir que hay que estar en la búsqueda de síntomas que nos ayuden a hacer el diagnóstico.

(00:24:52) En la enfermedad injerto contra huésped crónica hay una fase que es inflamatoria, y esa fase inflamatoria tiene la particularidad que activa una proteína que se llama interleuquina-4. Esa interleuquina-4 es profibrótica. Profibrótica quiere decir que estimula o aporta el ambiente ideal para que migren a distintas partes del cuerpo ciertas células que se llaman fibroblastos. Los fibroblastos son los que se encargan de hacer fibrosis. Y esos fibroblastos pueden hacer, por ejemplo, que el tejido sea muy tenso, que no tenga elasticidad. Y es un tejido que no debería estar allí.

(00:25:43) Entonces, este ambiente inflamatorio que ocurre en la enfermedad injerto contra huésped crónica puede propiciar que ocurra estos cambios en el paciente y también pueden haber otras células inflamatorias que estén presentes como, por ejemplo, los eosinófilos, y otros factores de crecimiento que pueden estar presentes, que propician ese ambiente de fibrosis en el paciente.

(00:26:10) Órganos afectados. En la enfermedad injerto contra huésped crónica vemos que es común tener afectación de más de un órgano. Por ejemplo, se puede afectar la piel, puede afectar los intestinos, el hígado, los ojos. Podemos tener afectación de los pulmones. El paciente puede tener cambios en la boca. Puede haber inclusive cambios en las uñas. Puede haber cambios en el esófago, a nivel genitourinario, a nivel de las articulaciones. Es decir, puede haber múltiples órganos afectados por la enfermedad injerto contra huésped.

(00:26:46) Evaluación. En una evaluación de enfermedad injerto contra huésped crónica es muy importante -y nosotros hacemos hincapié- primero, la historia del paciente: que nos relata el paciente, qué síntomas tiene, que ha presentado. Luego nosotros hacemos un examen físico donde evaluamos al paciente. Vemos si hay cambios en la piel, si hay problemas en el movimiento de las articulaciones, si hay cambios en la boca. A veces estos cambios pueden ser sutiles. El paciente no los ve al principio y el médico tampoco. El momento ideal para tratar es cuando está iniciando. Es decir, es muy importante prestar atención a estos síntomas.

(00:27:30) Luego también hay ciertos exámenes que se pueden hacer de laboratorio que nos pueden dar una idea si hay algún tipo de enfermedad injerto contra huésped crónica, por ejemplo, vamos a hacer pruebas de función hepática y evaluar cómo está el hígado.

(00:27:45) Aquí tenemos en esta gráfica estamos mostrando cuáles son los órganos que pueden estar afectados por reacción de injerto contra huésped. Vemos que en esta figura que fue publicada por el Dr. Lee y su grupo, que la piel, la boca y los ojos son los órganos que están más comúnmente afectados. Vemos que hay dos colores: el color gris y el color azul morado. Estos colores quieren decir que en el color gris se presentan los pacientes que recibieron trasplante de células que se originaron directamente de la médula ósea. El donante donó a través de la médula. El color oscuro representa a pacientes que recibieron donación a través de la sangre por vía periférica.

(00:28:42) Aquí vemos en este ejemplo que pacientes que recibieron trasplante a través de vía periférica suelen tener más frecuente la afectación de los órganos, comparado con el otro, y sabemos que la enfermedad injerto contra huésped crónica donde se originan las células del donante, también puede aumentar o disminuir el riesgo de esta complicación.

(00:29:10) Esta es una evaluación que hicimos en el Sloan Kettering donde evaluamos la enfermedad injerto contra huésped, y evaluamos tanto aguda como crónica. Les quiero mostrar que en estos pacientes, 444 pacientes, la afectación de la boca fue bastante frecuente. También observamos que la afectación de la piel fue frecuente durante el día 100, y luego la boca después del día 100. Vemos que la piel, la boca y los ojos son los tres órganos más frecuentemente afectados, lo cual coincide con lo que se ha observado en otros estudios.

(00:29:56) Niveles de afectación. Vemos que los pacientes que han desarrollado enfermedad injerto contra huésped suelen tener una afectación que puede ser de moderado a severo. Estos son los pacientes que, cuando los vemos en nuestra oficina, cuando los vemos en la clínica, suelen ser los que están más afectados, los que vienen y consultan con nosotros.

(00:30:20) Examen físico. Es por eso que nosotros decidimos que en el examen físico es importante ver al paciente, observar e inclusive tocar, sentir como esta la piel, como están las articulaciones, como están los movimientos. Eso nos ayuda a diagnosticar a nuestros pacientes mejor.

(00:30:40) Casos reales. Al principio les comente que quería mostrarles unos casos de pacientes. Este es un paciente real. Y les quiero mostrar cómo a veces se puede confundir el diagnóstico de un paciente. En este caso es un paciente de 67 años masculino. Ese paciente se trasplantó en nuestro hospital y luego volvió a su centro de trasplante local. Ese paciente vivía en otro estado y lo estaban tratando en ese otro centro y vieron que hubo cambios en su boca. Al principio le dieron un tratamiento para tratar enfermedad fúngica, hongos en la boca, y este paciente recibió múltiples tratamientos para hongos. El volvió para nuestra evaluación. Él estaba viniendo una vez al año para evaluación. Cuando lo observamos en la clínica, el paciente reportó que tenía dolor de garganta, tenía pérdida de peso, y no podía tragar bien. En la evaluación también buscamos para afectación de hongos y no conseguimos nada. Ese paciente tenía reacción de injerto contra huésped afectándole la boca.

(00:32:00) Nosotros tratamos a este paciente con esteroides y le dimos tratamiento tópico local para la boca y el paciente mejoró dramáticamente en pocas semanas.

(00:32:15) En este otro ejemplo tenemos un paciente de 69 años que estaba siendo tratado por el ortopedista por problemas para caminar, de cadera. Tenía afectación de ambas caderas. También tenía afectación en los brazos, y tenía cambios en la piel. Aquí les muestro los cambios en la piel, donde la piel se ve más oscura, sobre todo en áreas donde hay roce, por ejemplo, en la flexión de los brazos, y también en lo que llamamos el área del cinturón. Allí se veía que había cambios en la piel. No se puede apreciar, pero cuando uno tocaba la piel, no había mucha flexibilidad en esa piel.

(00:32:57) Al paciente lo diagnosticamos con reacción injerto contra huésped crónica. Empezamos un tratamiento y el paciente también mejoró.

(00:33:06) Pero es un ejemplo que puede pasar frecuentemente, que se confunde con otras enfermedades, con otros procesos, y no se trata al principio como enfermedad injerto contra huésped.

(00:33:20) Y finalmente este es otro paciente que tenía problemas de tos. Es una paciente femenina de 41 años que tenía síntomas de tos, pero solamente durante el ejercicio. Le hicimos pruebas de función pulmonar y le hicimos una tomografía y observamos que había cambios muy sutiles de atrapamiento aéreo. Esto es consistente con enfermedad injerto contra huésped crónica en los pulmones, lo cual puede ser difícil de tratar. Pero al haber sido diagnosticada temprano, esta paciente respondió bien y está evolucionando satisfactoriamente y está al final de su tratamiento, por suprimir todas las drogas inmunosupresoras por su respuesta.

(00:34:18) Tratamiento Sistémico y Tratamiento Tópico. Quiero hablarles de lo que es el Tratamiento Sistémico y el Tratamiento Tópico.

(00:34:25) Tratamiento Sistémico. Cuando tratamos un paciente sistémicamente, cuando damos drogas inmunosupresoras, cuando tenemos que ser más agresivos en nuestro tratamiento. La recomendación actual es dar prednisona y calculamos la dosis según el peso del paciente.

(00:34:40) Usamos este tratamiento de corticoesteroides cuando el paciente tiene una enfermedad moderada o severa, cuando tiene tres órganos o más afectados, o cuando los pulmones están afectados.

(00:34:56) También en pacientes que no tienen una enfermedad moderada o severa, pero tienen aspectos clínicos que lo ponen de alto riesgo, por ejemplo, los niveles de bilirrubina están altos, le bajaron las plaquetas por debajo de cien mil, o la enfermedad le comenzó cuando se estaba disminuyendo el tratamiento con esteroides que a veces se puede dar por otros motivos. Esto habla de que es una enfermedad injerto contra huésped de alto riesgo y la recomendación es dar un tratamiento más agresivo.

(00:35:32) La reacción de injerto contra huésped crónica suele responder lentamente. Puede tardar varios meses para ver una respuesta. Usualmente cuando se inicia el tratamiento temprano se ve mejor respuesta. Hay pacientes que, o no responden o son dependientes al tratamiento. Es decir que, cuando se baja la dosis de esteroides, por ejemplo, los síntomas le retornan. Y estos pacientes requieren un tratamiento adicional.

(00:36:05) La reacción de injerto contra huésped, como nos podemos imaginar, y también el tratamiento con sus efectos adversos, pueden afectar la calidad de vida de un paciente. Por lo tanto, es muy importante tratar al paciente a tiempo y tratar de disminuir la exposición a drogas inmunosupresoras, si no son necesarias.

(00:36:26) Tratamiento Tópico. Ahora, con respecto al Tratamiento Tópico, usualmente se recomienda si la afectación es bastante limitada, es leve, o también para tratar de reforzar o acelerar una respuesta local.

(00:36:41) Entre las cosas que podemos ofrecer, en los ojos podemos hacer oclusión del conducto lagrimal, podemos ofrecer lágrimas artificiales. Hay incluso algunas que se pueden hacer a través del plasma del paciente. También hay unos lentes especiales que se llaman PROSE que dan un ambiente bastante húmedo al ojo, y parecen unos lentes de contacto más grandes que se colocan en el ojo.

(00:37:10) A nivel oral, podemos dar un esteroide que es como un enjuague bucal, tópico para la boca, y eso también puede acelerar la respuesta del tratamiento tópico como en el ejemplo que les di anteriormente del paciente que tenía afectación oral.

(00:37:25) Vaginal, que a veces no se pregunta o no se habla, esteroides tópicos pueden mejorar los síntomas cuando hay afectación vaginal por enfermedad injerto contra huésped. También se puede utilizar lo que se llama terapia de dilatación, donde usualmente se mejora cuando se afecta ese conducto vaginal, se suele cerrar y, al hacer dilatación, también mejora ese conducto vaginal.

(00:37:53) Sialogogos. También podemos ofrecer lo que se llama sialogogos, que son medicamentos que aumentan la producción de secreción de saliva y de lágrimas. Entre esos tenemos dos medicinas: una es la pilocarpina y la cevimeline.

(00:38:10) Y finalmente, para los pulmones también podemos ofrecer un tratamiento adicional. Usamos el régimen que se llama F/M. Cada letra es para una medicina. La F es para un inhalador que se llama fluticasone. La M es para una medicina que se llama montelukast. 

(00:38:30) Yo les comenté que si el tratamiento sistémico con los corticosteroides el paciente no responde, o es dependiente, se considera una segunda línea de tratamiento. Tenemos en este momento tres medicamentos que han sido aprobados para una segunda línea, Entre estos tenemos el primero que es una droga que se llama Ibrutinib, que es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton, y ese Ibrutinib puede modificar el linfocito T quinasa y la interleuquina-2 inducible. La interleuquina-2 inducible ha estado asociada con enfermedad injerto contra huésped como una proteína que propicia ese ambiente inflamatorio.

(00:39:20) Esta droga fue aprobada después de un ensayo clínico en Fase 2. Los pacientes suelen responder al tratamiento después de aproximadamente doce semanas, es decir, en tres meses.

(00:39:32) En esta gráfica les estoy presentando este estudio que se hizo en 42 pacientes, de los cuales 28 respondieron. De estos 28 se muestra lo que hizo cada uno. Básicamente, los que están en azul y verde muestra cómo respondieron al tratamiento, por cuánto tiempo y a partir de cuándo. Vemos que estos pacientes respondieron al tratamiento alrededor de un 67% y que la mayoría de los pacientes tuvieron una respuesta sostenida de más de 20 semanas, en un 71%.

(00:40:11) Ruxolitinib. Ahora les quiero hablar de la segunda droga que está aprobada. Esta segunda droga se llama Ruxolitinib. Esta droga está aprobada para falla del tratamiento después de una o dos líneas de tratamiento. Es importante que está disponible también para niños después de los doce años.

(00:40:28) Usualmente, el tiempo que se demora un paciente en responder es de dos meses. Este tratamiento también está aprobado para la parte aguda. Más recientemente ha sido aprobado para la parte crónica, y puede tener efectos secundarios similares a lo que es la aguda, con problemas en la cuenta de sangre, o también con problemas de infección.

(00:40:54) Aquí vemos en esta gráfica cuando se hizo el ensayo clínico en Fase 3. Vemos que los pacientes en Ruxolitinib, que es el azul, tuvieron una respuesta mejor, y la supervivencia fue mejor en esta medicina.

(00:41:10) Belumosudil. La tercera droga que está aprobada se llama Belumosudil que tiene un efecto dual: es antiinflamatorio y antifibrótico. Está indicado para pacientes que fallaron dos o más líneas de tratamiento. La respuesta que se observó en el ensayo clínico de estos pacientes fue alrededor de 74 a 77%. Usualmente los pacientes que responden lo hacen a las cinco semanas, lo cual es temprano comparado con otros ensayos clínicos. El 95% de los pacientes que responden, lo hacen en los primeros seis meses.

(00:41:48) Efectos adversos. Los efectos adversos suelen ser menores que con los otros medicamentos, y lo más común que hemos observado es diarrea, problemas de presión arterial, y riesgo de infección.

(00:42:00) Respuesta al tratamiento con Belumosudil. Aquí tenemos esta presentación donde vemos que los órganos que fueron afectados por reacción de injerto contra huésped crónica, la mayoría de ellos respondió al tratamiento inclusive con una respuesta total o una respuesta parcial.

(00:42:20) Fotoféresis Extracorpórea. También les quiero hablar de la fotoféresis extracorpórea. Este es el último tratamiento que les voy a comentar. Este tratamiento está basado en lo que se llama leucoféresis donde la sangre va a transitar fuera del paciente a un equipo y se devuelve. Cuando transita a través de este equipo, la sangre es tratada con un solvente y se devuelve al paciente. Aunque el mecanismo de acción está todavía en discusión, se piensa que ésto facilita a ciertas células que se llaman linfocitos T reguladores, a aumentar la tolerancia entre las células del donante y las células del paciente.

(00:43:03) Este tratamiento no está aprobado por el FDA, pero es utilizado en reacción de injerto contra huésped crónica. Una de las cosas por las que se tiene preferencia a utilizar es que no tiene tantos efectos adversos como otras, y usualmente en revisiones sistémicas, no se observan, más que todo relacionado con el catéter que se utiliza para este tratamiento.

(00:43:28) Conclusiones. Como conclusión, no se sabe quién va a desarrollar enfermedad injerto contra huésped, pero hay factores de riesgo que pueden aumentar las chances de tener esta complicación.

(00:43:40) EICH aguda. La enfermedad aguda es frecuente y vimos que puede ser de un 30 a 70%, y la forma de tratarla es con tratamiento de corticoesteroides.

(00:43:51) Ruxolitinib es la única droga aprobada por el FDA para la enfermedad injerto contra huésped aguda refractaria.

(00:43:58) EICH crónica. La enfermedad injerto contra huésped crónica es frecuente y usualmente puede afectar la piel, la boca y los ojos.

(00:44:04) También, en general, la enfermedad injerto contra huésped puede afectar nuestra calidad de vida. Y tenemos nuevas drogas que han sido recientemente aprobadas por el FDA para el tratamiento. Y finalmente, hay que recordar que la enfermedad injerto contra huésped crónica puede simular otras enfermedades que se pueden confundir y retrasar el tratamiento. Muchísimas gracias por su atención y estoy abierta a preguntas.

Sesión de Preguntas y Respuestas

(00:44:29) (Julia Pan) Muchísimas gracias, Dra. Ponce, por una presentación muy completa e interesante. Vamos a responder ahora preguntas de la audiencia. Como recordatorio, escriba sus preguntas en el cuadro de chat a la izquierda de la pantalla. Responderemos tantas preguntas como el tiempo lo permita. Dra. Ponce, la primera pregunta de la audiencia. Nos dice una persona que sufre de enfermedad injerto contra huésped desde hace siete años. Sus síntomas son principalmente en la piel, hígado, ojos, boca. “Me trato con prednisona”, dice esta persona, “pero continúo teniendo manifestaciones. ¿Cómo puedo saber si ya soy resistente a este medicamento?

(00:45:18) (Dra. Ponce) Muchas gracias por esa pregunta y lamento mucho que el paciente tenga síntomas durante tanto tiempo. Por el comentario de que todavía tiene manifestaciones, a pesar de recibir tratamiento con prednisona, ya esto habla de que está resistente al tratamiento. Sin saber más detalles, si se puede evaluar al paciente se puede recomendar otra línea de tratamiento, si aún está con esteroides y tiene tratamiento.

(00:45:58) (Julia Pan) Muchas gracias, Doctora, por su respuesta. Otra pregunta, ¿Cuál es el tratamiento usual para cambios en las encías?

(00:45:58) (Dra. Ponce) Los cambios en las encías pueden ocurrir por distintos procesos, y usualmente están relacionados con disminución de la producción de saliva. Pacientes que tienen reacción de injerto contra huésped crónica en la boca, usualmente tienen menos producción de saliva, y cuando hay menos producción de saliva hay mayor susceptibilidad de tener caries en los dientes y tener problemas en las encías.

Lo que recomendamos es primero tratar la enfermedad injerto contra huésped en la boca. Aún se pueden dar tratamientos tópicos con esteroides en la boca. También se puede utilizar una versión de tacrolimus que es vía paratópica para la boca que también se puede utilizar. Ver un dentista que ayude a mantener la higiene bucal por lo menos cada tres meses, es recomendable, como hacer baños de flúor, y se recomienda cepillarse los dientes con un cepillo suave, para tratar de recuperar un poco esa encía y disminuir la inflamación. Y finalmente, tratar de estimular la producción de saliva. Hay ciertos medicamentos que pueden mejorar la producción de saliva. Si aumenta la producción de saliva también puede disminuir esa inflamación de las encías.

(00:47:46) (Julia Pan) Gracias, Doctora, por su respuesta. Otra pregunta, En un paciente con enfermedad injerto contra huésped aguda hepática, que tiene tacrolimus de base para profilaxis y que es refrescado a esteroides, se decide inicio de Ruxolitinib. ¿Se debe disminuir gradualmente el esteroides? ¿Se mantiene el tacrolimus?

(00:48:15) (Dra. Ponce) Esta pregunta me es bastante importante y también denota que nosotros como médicos de trasplante podemos tener distintas tendencias de cómo tratamos al paciente. Pero usualmente nosotros tratamos de ir disminuyendo las dosis de distintos inmunosupresores, una a la vez. La primera recomendación es bajar paulatinamente la dosis de esteroides, porque los esteroides son los que suelen tener más efectos adversos. Y luego, gradualmente, se baja la dosis de la inmunosupresión principal, por ejemplo, en este caso, el tacrolimus, y finalmente, se considera bajar la dosis de ruxolitinib.

De hecho hay ciertos debates en nosotros a nivel de médicos que hacemos trasplantes de cuándo se debe considerar disminuir la dosis de ruxolitinib. Aún está en discusión, pero la tendencia o la recomendación es que se consideren por lo menos nueve meses en tratamiento. Se puede empezar a disminuir la dosis si los síntomas están controlados.

(00:49:33) (Julia Pan) Gracias, Doctora, por su respuesta. Otra pregunta. Nos dice alguien en la audiencia: ¿Puede usted hablarnos del tratamiento para los ojos secos asociado con la enfermedad injerto contra huésped?

(00:49:53) (Dra. Ponce) La afectación de los ojos suele causar bastantes síntomas en el paciente que se puede sentir muy frustrado con los ojos porque es algo que tenemos constantemente en activación cuando estamos viendo, leyendo y haciendo nuestras actividades diarias. La combinación entre el tratamiento sistémico y local es bastante importante. Podemos hacer varias cosas: una, disminuir la reabsorción de las lágrimas. Una de las maneras de hacerlo es a través de ocluir ese conducto lagrimal. Hay ciertos oftalmólogos especializados que pueden ocluir ese conducto lagrimal tanto superior como inferior en cada ojo. Luego, lo que se trata de hacer es aumentar la producción de lágrimas, y eso se puede hacer a través de, por ejemplo, dar estos medicamentos de los que hablamos, que pueden aumentar la secreción. Pueden aumentar la saliva, también pueden aumentar la producción de lágrimas.

Lo otro que recomendamos es dar gotas para los ojos para disminuir la inflamación. Al principio, cuando el paciente tiene muchos síntomas, podemos dar gotas con esteroides, pero no las queremos aumentar por mucho tiempo porque hay un mayor riesgo de tener cataratas, y mayor riesgo de tener glaucoma. Entonces se puede dar por un par de semanas, y luego se cambia a otro tipo de gotas. Nosotros podemos utilizar un medicamento que es como tacrolimus en gotas para los ojos que se llama Restasis. Es una opción. Hay una nueva droga que se está usando, que tiene un mecanismo un poco diferente, que se llama Xiidra, con x, y que también se utiliza para la inflamación ocular.

Finalmente también podemos recomendar, si el paciente tiene muchos síntomas, se puede hacer esto que se llama PROSE lens, que son unos lentes de contacto especiales que se hacen a la medida del paciente, y pareciese ser como un lente de contacto bastante grande. En ese lente de contacto hay una solución salina donde se mantiene ese ojo más permeado, más húmedo, y eso disminuye los síntomas de la sequedad de los ojos y el disconfort de los ojos.

(00:52:38) Hay pacientes que se benefician de usar unos lentes como los que se usan para bañarse en el agua, donde se ocluye ese ojo. Se puede hacer en la noche, y eso aumenta ese ambiente de humedad en el ojo. Otra cosa que se puede hacer, no se hace en todas las instituciones, pero se pueden producir lágrimas que sean del plasma del paciente. Eso se llama lágrimas autólogas, donde el paciente dona sangre y se toma el plasma, y de ese plasma se producen las lágrimas. Tiene que ser un producto fresco que está en producción. Usualmente se hace la colecta cada mes para producir este tipo de lágrimas especiales. El paciente suele responder bastante bien a esas lágrimas y usar gotas que sean lubricantes, que no tengan preservativo. Las gotas que son como para uso individual son las recomendadas para usar también durante el día para mejorar los síntomas.

(00:53:47) (Julia Pan) Muchas gracias, Doctora. Otra pregunta. ¿Qué inmunosupresores considera como nefroprotectores?

(00:53:55) (Dra. Ponce) Oh! Ok. Esa pregunta es un poco difícil porque las drogas calcineurinas son/pueden ser nefrotóxicas. No necesariamente una droga que tenga el efecto adverso es nefrotóxica, va a causar nefrotoxicidad, pero sí hay problema de los riñones. Las drogas calcineurinas pueden ser nefrotóxicas. Yo diría, la ciclofosfamida también puede ser nefrotóxica; metotrexato puede tener cierto efecto tóxico. Tal vez el micofelanato no es nefrotóxico.

Hay una droga nueva que no les comenté, que fue recientemente aprobada, que se llama Abatacept que se está utilizando para la prevención de injerto contra huésped, que parece ser menos nefrotóxica y eso se da en pacientes que tienen el donante es es full donante o tiene un nivel de incompatibilidad. Esa droga también se puede considerar menos nefrotóxica, pero se da en combinación con drogas nefrotóxicas.

Es decir, pacientes que van al trasplante van a estar sujetos a tener una combinación con drogas nefrotóxicas porque, por ejemplo, el micofenolato se combina con inhibidores de calcineurina que son nefrotóxicos. La ciclofosfamida post-trasplante también puede ser nefrotóxica si se combina con drogas nefrotóxicas. Es decir que en estos casos también puede haber cierta afectación de los riñones.

Uno de nuestros requisitos para nuestros pacientes poder tener un trasplante es que tienen que tener una función en los riñones que sea adecuada por eso mismo, porque las drogas que damos pueden tener un toque renal, un toque en los riñones.

(00:56:13) (Julia Pan) Muchas gracias, Doctora. Otra pregunta. ¿Hay una manera de ayudar la biodiversidad del intestino con comida?

(00:56:25) (Dra. Ponce) Sí. Nosotros lo que hemos visto es que, mientras el paciente coma, eso mejora la biodiversidad, así como tener una dieta balanceada. Nosotros no recomendamos usar estas medicinas que son probióticas porque no necesariamente lo que está en el probiótico es lo ideal que debería tener el paciente en su intestino. A veces tienen otras que no son lo ideal en ese momento. Vemos que más importante que tomar esos suplementos es la dieta balanceada, comer tres veces al día, no hacer una dieta extrema donde el paciente no come. Es bastante importante. Lo otro es tratar de exponer a nuestros pacientes con menos antibióticos, si se puede. Esa es otra cosa que podemos hacer y, finalmente, los pacientes pueden comer cosas que pueden favorecer la microbiota, por ejemplo, el yogur puede facilitar alguna microbiota sana, y hay ciertas comidas que se piensa que son favorables para la microbiota, pero aún hay que estudiar. Una de ellas, por ejemplo, que están muy interesados en estudiar es el brócoli, por ejemplo. Pero no les puedo dar una recomendación sólida sobre exactamente qué comida, porque aún necesitamos estudiar ésto un poco mejor. Pero si pareciese que ciertos vegetales ayudan a mantener la flora sana en el intestino.

(00:58:08) (Julia Pan) Cierre. Muchas gracias, Doctora. Gracias nuevamente por ayudarnos a comprender mejor la enfermedad injerto contra huésped y cómo tratarla. Y gracias a la audiencia por sus excelentes preguntas. Finalmente, quiero agradecer nuevamente a Pharmacyclics, una compañía Abbvie, y a Bristol Myers Squibb, cuyo apoyo hizo posible, en parte, la realización de este Seminario Web.