¿Trasplante o terapia de células CAR T para el linfoma? Cómo decidir

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¿Trasplante o terapia de células CAR T para el linfoma? Cómo decidir

24 de octubre de 2023

Presentador: Daniel J. Landsburg, MD, Profesor Adunto de Clínica Médica, Hospital of the University of Pennsylvania

La presentación dura 40 minutos con 19 minutos de preguntas y respuestas.

Muchas gracias a Kite, A Gilead Company, por su apoyo en este seminario web.

Síntesis: Un autotrasplante de células madre y la terapia de células CAR T son opciones disponibles para tratar a pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células B de alto grado (HGBL), linfoma folicular y linfoma de células del manto. Conozca lo que implica someterse a cada tipo de terapia, quién es un buen candidato y los riesgos a corto y largo plazo de cada uno.

Puntos Destacados:

• El 50% de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) o linfoma de células B de alto grado (HGBL) que se someten a un autotrasplante de células madre permanecen en remisión durante cinco años o más. Entre el 30% y el 40% de los pacientes que se someten a terapia con células CAR T están en remisión al menos 5 años después del tratamiento.
• Aproximadamente el 50% de los pacientes con linfoma folicular que se someten a un autotrasplante de células madre permanecen en remisión 15 años o más después del tratamiento. Entre el 70% y el 80% de los pacientes que se someten a terapia con células CAR T permanecen en remisión al menos un año después del tratamiento.
• Aproximadamente el 80% de los pacientes con linfoma de células del manto permanecen en remisión después de un autotrasplante de células madre seguido de mantenimiento con Rituxan®. El 50% de los pacientes que se someten a terapia con células CAR T permanecen en remisión al menos tres años después del tratamiento.

Puntos Clave:

(07:04): La edad del paciente, la disfunción orgánica y el linfoma en la médula ósea pueden determinar si un autotrasplante de células madre o una terapia de células CAR T es la mejor opción de tratamiento.

(08:54): Se puede preferir un autotrasplante de células madre a la terapia de células CAR T si el paciente tiene poco apoyo social, como por ejemplo, si no tiene un cuidador en casa.

(13:59): La “hoja de ruta” típica para los pacientes que se someten a un autotrasplante incluye la recolección de células madre para el trasplante, el ingreso al hospital para recibir quimioterapia en dosis altas, la reinfusión de células madre y el alta a casa para finalizar la recuperación.

(17:36): Los efectos secundarios comunes después de un autotrasplante de células madre incluyen problemas gastrointestinales, fiebre, recuento sanguíneo bajo y fatiga significativa.

(20:51): La recuperación en casa después de un autotrasplante puede tardar dos o tres meses. Los efectos secundarios a largo plazo son poco comunes, pero pueden incluir recuentos sanguíneos bajos, infertilidad, disminución de la producción de anticuerpos y, en raras ocasiones, daño a los órganos.

(23:45): La “hoja de ruta” típica para los pacientes sometidos a terapia con células CAR T incluye la recolección de las células T del paciente, la modificación de las células para que se conviertan en células CAR T y la infusión de las células CAR T en el paciente.

(27:00): Las dos complicaciones principales de la terapia con células CAR T son el síndrome de liberación de citoquinas y la neurotoxicidad (también llamada ICANS).

(28:45): Los pacientes con células CAR T deben vivir dentro de las dos horas de su centro médico durante 30 días después del alta del hospital, tener un cuidador que los ayude las 24 horas, los 7 días de la semana, y no pueden conducir durante 60 días después de tener terapia de células CAR T.

(38:06): Hay opciones de tratamiento disponibles para pacientes que no permanecen en remisión después de un autotrasplante de células madre o una terapia de células CAR T.

Transcripción de la Presentación:

(00:02): [Susan Stewart]: Introducción. Bienvenido al taller, ¿Trasplante o terapia de células CAR T para el linfoma? Cómo decidir. Mi nombre es Sue Stewart y soy la fundadora y directora ejecutiva de BMT InfoNet. Seré su moderadora en este taller.

(00:19): Antes de comenzar, me gustaría agradecer a Kite, una empresa de Gilead, por su apoyo a este seminario web.

(00:26): Mucho se está hablando de terapias interesantes para las personas que tienen algún tipo de linfoma, y la terapia de células CAR T es sin duda una de ellas. Pero también hay mucha confusión sobre quién es buen candidato para la terapia de células CAR T, qué tan bien funciona, quién debería preferir un trasplante por sobre un CAR T, etc. Por eso, hoy invitamos a nuestro orador, el Dr. Daniel Landsburg, para ayudar a aclarar las respuestas a esas preguntas para que las personas puedan tomar decisiones claras sobre sus opciones de tratamiento.

(01:02): Ahora es un placer presentarles al Dr. Daniel Landsburg. El Dr. Landsburg es profesor asociado de Medicina Clínica en la División de Hematología y Oncología de Perelman School of Medicine en University of Pennsylvania. Su práctica clínica se centra en el linfoma, con particular interés en el tratamiento de pacientes con linfomas de células B agresivos. Los intereses de investigación del Dr. Landsburg implican el uso de pruebas moleculares para predecir resultados y guiar las decisiones de tratamiento para personas diagnosticadas con linfomas de células B agresivos. Demos la bienvenida al Dr. Landsburg.

(01:47): [Dr. Daniel Landsburg]:  Resumen de la Charla. Gracias, Sue, y gracias a todos por asistir. No duden en agregar preguntas al chat para que pueda intentar responderlas cuando termine la presentación. Como dijo Sue, soy Dan Landsburg, soy uno de los profesores del hospital de University of Pennsylvania. Mis áreas de interés son el linfoma y la terapia celular, y hoy voy a hablar sobre trasplante y terapia CAR T, y cómo tomar decidir por el procedimiento más indicado.

(02:14): Antes de comenzar, quiero asegurarme de que los objetivos de aprendizaje de esta conferencia sean claros. Entonces, al final del taller, espero que todos comprendan:

• el criterio a utilizar para determinar si un trasplante de células madres o la terapia de células CAR T es la mejor opción de tratamiento para tratar a un paciente con linfoma
• los pasos en la preparación para someterse y recuperarse de un trasplante de células madre en comparación con la terapia de células CAR T
• los posibles efectos secundarios a corto y largo plazo de un trasplante de células madre en comparación con la terapia CAR T
• probabilidades de curación
• calidad de vida después de un trasplante de células madre en comparación con la terapia de células CAR T
• Y finalmente, algunas opciones de tratamiento si un paciente no logra o permanece en remisión después de un trasplante de células madre o terapia CAR T.

(03:02): ¿Cuáles son los diferentes tipos de trasplante y terapia de células T con CAR disponibles para los pacientes? Voy a comenzar con algunas diapositivas y definiciones introductorias. Primero, quiero dejar claro los diferentes tipos de trasplantes y terapias CAR T para que todos compartamos el mismo entendimiento a medida que continúa la presentación.

(03:17): El autotrasplante de células madre, o autotrasplante, como normalmente lo llamaré, es una reinfusión de células madre previamente extraídas del paciente para ayudar en la recuperación de la producción de células sanguíneas después del tratamiento con dosis altas de quimioterapia.

(03:32): Las células T modificadas con receptor de antígeno quimérico, o células CAR T, son aquellas recolectadas de un paciente que están modificadas genéticamente para expresar un marcador en la superficie que está dirigido a un objetivo específico. Y en el caso de los linfomas de células B, el objetivo más común es el CD19.

(03:49): Y finalmente, no entraremos en una discusión sobre el trasplante alogénico de células hematopoyéticas, aunque si tiene preguntas al respecto, estaré feliz de intentar responder, pero esta es una infusión de células madre de un donante para induce un efecto injerto versus tumor y ayuda en la recuperación de la producción de células sanguíneas después del tratamiento con quimioterapia.

(04:09): Qué tipos de linfoma se pueden tratar con un trasplante autólogo de células madre o terapia de células CAR T. Quiero brindar algunas definiciones sobre los diferentes tipos de linfoma que se pueden tratar con autotrasplante o CAR T en el entorno de atención estándar. El primero es el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma de células B de alto grado, que estoy combinando en una categoría porque son linfomas similares en términos de cómo se comportan y cómo se manejan. Estos son linfomas de células B agresivos. Se pueden curar con quimioterapia. Sin embargo, las recaídas suelen ser mortales a menos que se traten eficazmente.

(04:40): El linfoma folicular es un linfoma de células B indolente que normalmente no se cura con quimioterapia. Sin embargo, muchos pacientes sobrevivirán a múltiples recaídas y potencialmente no morirán como resultado del linfoma.

(04:54): El linfoma de células del manto es técnicamente un linfoma de células B indolente, pero se comporta de manera agresiva, tampoco suele curarse con quimioterapia y las recaídas suelen ser fatales a menos que se traten de manera efectiva.

(05:07): Gráfico que muestra las indicaciones para un autotrasplante de células madre o terapia de células CAR T. Este cuadro aquí quizás sea un poco simple, nada más pero intenta enumerar las indicaciones de autotrasplante o terapia de células CAR T según las diferentes enfermedades.

(05:17) ¿Cuál es la terapia adecuada para pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) o linfoma de células B de alto grado (HGBL)? Para DLBCL y HGBL, el autotrasplante generalmente se administra como terapia de segunda línea en pacientes que logran una respuesta a la inmunoquimioterapia de rescate.

(05:28): CART19 tiene algunas indicaciones [para DLBCL y HGBL]. Por lo tanto, se puede utilizar como terapia de segunda línea si el paciente recayera menos de un año después de completar la terapia de primera línea. Y esa indicación es para dos productos, Yescarta® y Breyanzi®.

(05:42): Además, si un paciente no es apto para un autotrasplante, puede recibir Breyanzi® como terapia de segunda línea. Tres productos, Yescarta®, Kymriah® y Breyanzi®, están aprobados como terapia de tercera línea o superior.

(05:54): ¿Cuál es la terapia adecuada para pacientes con linfoma folicular? Para el linfoma folicular (FL), el autotrasplante se utiliza típicamente en pacientes con recaída en la enfermedad que responden a la inmunoquimioterapia. CART19 está aprobado como terapia de tercera línea o mayor, siendo Yescarta y Kymriah los productos que cuentan con esa etiqueta.

(06:10): ¿Cuál es la terapia adecuada para pacientes con linfoma de células del manto? Y finalmente, para el linfoma de células del manto (MCL), el autotrasplante generalmente se utiliza como consolidación en primera línea o después de la inmunoquimioterapia de primera línea para los pacientes que están respondiendo. CART19 está incluido en la lista para el linfoma de células del manto refractario o en recaída. Puede interpretarlo quizás como la segunda o tercera línea de terapia. El producto que cuenta con aprobación para células del manto es Tecartus®.

(06:36): La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) tiene pautas específicas sobre qué pacientes son elegibles para recibir terapia de células CAR T. Entonces, ¿cuáles son algunas consideraciones prácticas para el autotrasplante versus CART19? Creo que la consideración más práctica es que la FDA permite a los pacientes recibirla, al menos en los Estados Unidos. Como puede ver en la diapositiva anterior, la FDA tiene indicaciones muy específicas para los productos, según el subtipo de linfoma. No diría que la FDA ha sido particularmente clara sobre el uso del autotrasplante, aunque se administra en situaciones específicas, como mencioné antes.

(07:04): La edad del paciente puede determinar si un trasplante autólogo o una terapia de células CAR T es la mejor opción de tratamiento. La edad del paciente es un factor. Existen diferentes límites de edad para el autotrasplante en la literatura y en lo que se hace en la práctica clínica. Yo diría que en Penn normalmente no ofrecemos autotrasplantes para linfoma en pacientes de 75 años o más, aunque quizás sea un límite difuso y definitivamente tenemos pacientes trasplantados mayores de 75 años. Pero creo que si está entre los 70 años y mediados o finales de los 70, o ciertamente a principios de los 80, CART19 es una mejor opción que el autotrasplante debido a su perfil de efectos secundarios más favorable.

(07:36): Una disfunción orgánica significativa puede hacer que la terapia con células CAR T sea la opción de tratamiento más conveniente. Si tiene una disfunción orgánica significativa, tal vez una enfermedad cardíaca, pulmonar o renal importante, generalmente preferiríamos CART19 siempre que esa comorbilidad o enfermedad no sea tan grave porque, nuevamente, el perfil de toxicidad es un poco más favorable.

(07:53): Si tuviera o tiene linfoma en la médula ósea, normalmente nos inclinaríamos por CART19. Esto se debe a que las células madre autólogas viven dentro de la médula ósea que también contiene linfoma. Si se tomara una muestra de células madre autólogas y luego se las volviera a infundir después de la quimioterapia, como se hace en un autotrasplante, las células madre autólogas podrían estar contaminadas con linfoma y luego se reintroduciría el linfoma en el paciente con la reinfusión de células madre y eso podría conducir a una recaída temprana. Entonces, en ese caso, probablemente preferiríamos CART19.

(08:24): Si el paciente no puede recolectar células madre autólogas, entonces no podemos realizar un autotrasplante y nos inclinaríamos por CART19.

(08:31): Los riesgos de la terapia con células CAR T para pacientes con enfermedades autoinmunes o que recibieron un trasplante de órgano sólido aún no se conocen bien. Si el paciente tiene una enfermedad autoinmune o ha recibido un trasplante de órgano sólido, no es que no se le pueda realizar CART19. Los pacientes con estas comorbilidades no se incluyeron en los ensayos clínicos originales, por lo que los datos son más escasos para respaldar esta opción, pero nos preocupa la actividad de las células T en pacientes con estas comorbilidades y esto puede hacernos inclinar por un autotrasplante.

(08:54): Se puede preferir un autotrasplante de células madre a la terapia de células CAR T si el paciente tiene poco apoyo social. Y, por último, si un paciente tiene poco apoyo social o existen dudas sobre el cumplimiento, esto nos podría inclilnar por el autotrasplante ya que la terapia se administra en el hospital y la recuperación ocurre en el hospital en su mayor parte. Al menos en nuestro centro, en realidad no se necesita mucho seguimiento posterior, mientras que CAR T, como les mostraré, tiene muchas partes móviles y requiere apoyo para el paciente por parte de familiares y seres queridos, algo que tal vez no sea posible para algunos.

(09:22): Hay varios dilemas comunes que surgen al elegir entre autotrasplantes o terapia CAR T. Aquí hay algunos dilemas clínicos sobre la recomendación de autotrasplante versus CART19. Si la gente tiene preguntas adicionales sobre ciertas situaciones, estaré feliz de intentar responderlas, pero estas son las que enfrento en mi práctica con cierta frecuencia.

(09:35): Para el linfoma difuso de células B grandes y el linfoma de células B de alto grado, si tiene un paciente mayor (75, 76, 77) que ha tenido una recaída más de un año después de completar su terapia inicial. , por diversas razones, el autotrasplante es probablemente la terapia más eficaz en ese momento. Pero el paciente puede ser demasiado mayor o no ser apto para un autotrasplante. Y entonces, es una discusión complicada sobre si el paciente preferiría el autotrasplante o el CAR T.

(10:02): De manera similar, si tiene un paciente de cualquier edad que recibió inmunoquimioterapia de rescate o inmunoquimioterapia de segunda línea y tuvo una respuesta parcial, ese paciente podría recibir un autotrasplante, aunque es posible que los resultados posteriores al trasplante no sean tan buenos como alguien que logró una respuesta completa a esa terapia de rescate. En su lugar, es posible que desee ofrecerle al paciente CART19. Ese debate ha surgido en mi práctica con no poca frecuencia.

(10:26): Para el linfoma folicular, realmente no realizamos muchos autotrasplantes en Penn. He de reconocer que todavía se hace en otros centros. Hay una variedad de razones por las que no lo hacemos aquí, aunque los datos al respecto son bastante buenos en algunos casos. Pero si he tenido algunos pacientes con linfoma folicular más enfermos que han recibido terapia de rescate y pueden responder bien, se podría pensar en ofrecerles un autotrasplante, pero también pueden ser buenos candidatos para CART19.

(10:52): Finalmente, el linfoma de células del manto es uno de los dilemas más interesantes hoy en día. Hay algunos datos que surgieron recientemente que sugieren que los pacientes no necesariamente se benefician de un autotrasplante después de la inmunoquimioterapia inicial si el paciente también recibió un inhibidor de BTK con su terapia inicial y luego después de la misma y el mantenimiento. Por lo tanto, si tiene un paciente más joven que no está particularmente enfermo, que tal vez quiera evitar la quimioterapia por completo o ciertamente evitar un trasplante, es posible que ya no le ofrezca un autotrasplante basándose en los datos que he mencionado y sabiendo que las células CAR T estarían disponibles en el momento de la recaída teniendo resultados muy favorables. Creo que ese dilema tiene que desarrollarse un poco más que algunos de los otros que mencioné.

(11:37): Hablemos un poco sobre el proceso de autotrasplante y CART19 y luego algunos efectos secundarios que los pacientes pueden experimentar.

(11:44): Tanto el trasplante como la terapia de células CAR T requieren pruebas avanzadas de exposición a virus, salud cardíaca y pulmonar y, en algunos casos, salud dental y detección de cáncer. Entonces, algunas cosas tienen en común ambas terapias. Es necesario realizar algunas pruebas previas al autotrasplante y CART19. Esto también se basa en las recomendaciones del seguro o de Medicare. Los pacientes deben hacerse pruebas de exposición a la hepatitis B y C y al VIH. Necesitan una evaluación de la función cardíaca, que generalmente es un ecocardiograma, y una evaluación de la función pulmonar, que generalmente son pruebas de función pulmonar.

(12:11): Algunas compañías de seguros pueden exigir otras pruebas, como una evaluación dental y pruebas de detección de cáncer actualizadas y apropiadas para la edad. Las pruebas anormales pueden provocar la derivación a un especialista como un cardiólogo o neumólogo, aunque no necesariamente impide que el paciente proceda con un trasplante o CART19.

(12:31): El equipo médico que sigue a un paciente con linfoma puede ser el mismo o diferente al equipo que atiende al paciente durante el trasplante o la terapia de células CAR T. Hablemos un poco de los miembros del equipo. Esto se hace de manera diferente en cada centro, así que simplemente explicaré lo que sucede aquí en Penn. En Penn, los médicos de linfoma, como yo, en realidad siguen a los pacientes cuando reciben un autotrasplante o CART19. No los seguimos cuando reciben un alotrasplante, pero en diferentes centros, es posible que su proveedor de linfoma lo remita a lo que usted llamaría un trasplantador o un especialista en terapia celular que solo realiza el trasplante o el CART19, y es posible que luego se lo remita nuevamente a su especialista en linfomas. Pero nosotros "retenemos" al paciente, por así decirlo, aquí en Penn.

(13:10): Sin embargo, cuando nuestros pacientes ingresan en el hospital para recibir tratamiento o por complicaciones, no necesariamente los seguimos en el hospital o les brindamos atención diaria, aunque sí los vemos y visitamos. Hay un equipo de pacientes hospitalizados experto en el manejo de la terapia y las complicaciones de la misma.

(13:27): Contamos con maravillosos enfermeros coordinadores de terapia celular que ayudan tanto con el autotrasplante como con CART19 y realmente trabajan con los pacientes, así como con otros miembros del equipo, para coordinar toda la logística antes de que el paciente reciba la terapia celular.

(13:39): Contamos con trabajadores sociales que hacen un trabajo maravilloso y el equipo financiero. Creo que muchos de ustedes probablemente sepan que esta terapia no es barata y debería estar cubierta por un seguro. Queremos que ese proceso vaya bien. Entonces, tenemos todo un equipo financiero aquí en Penn, y conozco en otros centros, para garantizar que se realicen los reembolsos y todas las aprobaciones.

(13:59): La “hoja de ruta” típica para los pacientes que se someten a un autotrasplante incluye la recolección de células madre para el trasplante, el ingreso al hospital para recibir quimioterapia en dosis altas, la reinfusión de células madre y el alta a casa para finalizar la recuperación. Ahora hablaremos un poco sobre el autotrasplante. Esta es una especie de mapa del proceso que creamos hace un par de años y creo que todavía es válido. Algunos pasos pueden ser ligeramente diferentes para diferentes pacientes, pero esencialmente en la parte superior izquierda, el paciente recibe algún tipo de terapia. Una vez que se determina que el paciente está respondiendo o, según esa terapia, es candidato para un trasplante, se extraen las células madre y lo explicaré con más detalle en un minuto.

(14:26): El paciente ingresa en el hospital. Luego, el paciente recibe quimioterapia en dosis altas y, a veces, radiación, aunque en este caso es raro. Poco después de terminar, las células madre se vuelven a infundir. El paciente permanecerá en el hospital probablemente durante unas tres semanas en total. Puede ser más largo o más corto según la enfermedad y el tipo de trasplante.

(14:45): Luego el paciente se va a casa y finaliza la recuperación en casa. Por lo general, aproximadamente tres meses después de todo el proceso, el paciente se siente en gran medida vuelto a la normalidad, no con un sistema inmunológico completamente restaurado, pero sí con un sistema inmunológico mejor que el que tenía tres meses antes.

(15:03): Las células madre se mueven o “movilizan” desde la médula ósea al torrente sanguíneo, donde se recolectan para un trasplante autólogo. La recolección de células madre para autotrasplante generalmente se realiza a través de sangre periférica. Hoy en día es raro que los pacientes reciban aspiraciones de médula ósea para recolectar células madre directamente de la médula ósea. Pero las células madre viven en la médula ósea y, por lo tanto, deben ser lo que llamamos "movilizadas" hacia la sangre para que puedan recolectarse de la sangre mediante el proceso llamado aféresis.

(15:27): La aféresis es esencialmente un circuito de filtración. Si está familiarizado con la diálisis renal, es un proceso muy similar. Básicamente, al paciente se le debe colocar un catéter en el cuello con dos líneas o lúmenes. Una línea es la línea que sale del paciente por donde la sangre ingresa al circuito, el circuito extrae las células madre y luego devuelve la sangre filtrada al paciente a través de la otra línea y esencialmente completa un circuito que continúa.

(15:54): Como mencioné, es necesario movilizar las células madre de la médula ósea porque normalmente no viven en la sangre periférica, pero es necesario que terminen en la sangre para recolectarlas. Hay un par de formas diferentes de hacerlo que he enumerado aquí. Básicamente, existen técnicas para hacerlo y es posible recolectar todas las células madre necesarias antes de un autotrasplante en un día. La media suele ser de dos o tres días y algunos pacientes pueden tardar más e incluso llegar a una segunda semana. Pero en general, se necesitan entre uno y tres días para recolectar todas las células madre necesarias.

(16:27): Los pacientes suelen ser ingresados en el hospital para recibir quimioterapia en dosis altas durante varios días, seguida de una reinfusión de sus células madre. Cuando el paciente ingresa en el hospital para un autotrasplante, los días iniciales se ven así: el paciente recibiría, al menos en nuestra institución, de cinco a seis días de quimioterapia en dosis altas. Se administra, no diría continuamente, sino durante la mayoría de los períodos de los días en que se administra y los pacientes pueden sentirse bien. Es posible que experimenten algunos síntomas gastrointestinales, como náuseas o diarrea, pero en general se encuentran bien.

(16:51): Y luego, damos un día de descanso después de terminar la quimioterapia y volvemos a infundir las células madre un día después. Esto generalmente se hace al lado de la cama. Las células madre se obtienen congeladas en nuestro laboratorio de células madre. Se descongelan en un baño de agua caliente y luego se extraen con una jeringa y se vuelven a infundir a través de un puerto o una vía PICC. Hay un par de personas en la sala cuando esto sucede solo para asegurarse de que el proceso vaya bien. Y por si sirve de algo, hay un olor, al menos procedente del conservante que utilizamos, que puede impregnar la habitación y a través del paciente durante los próximos días.

(17:24): Entonces, ¿qué pasa en las siguientes dos semanas aproximadamente que el paciente permanece en el hospital? Entonces es cuando los pacientes tienen más probabilidades de experimentar efectos secundarios. Intenté clasificarlos en algunos grupos.

(17:36): Los efectos secundarios gastrointestinales son comunes en las primeras semanas después del trasplante. Aquí se enumeran los efectos secundarios gastrointestinales. Algunos de ellos son leves, la mayoría de las veces son un poco más graves y requieren cuidados de apoyo, como líquidos por vía intravenosa o medicamentos contra las náuseas por vía intravenosa.

(17:46): Si las personas padecen mucositis grave, especialmente irritación de la boca, y también tienen otros efectos secundarios gastrointestinales, es posible que no estén comiendo muy bien o que les resulte doloroso comer. Por eso, en Penn hemos sido muy proactivos en los últimos años al ofrecer a los pacientes nutrición parenteral total, que es esencialmente nutrición intravenosa diseñada para brindarles a los pacientes todas las calorías que necesitan en un día determinado para que no se sientan mal al ser obligados a comer. A menudo hacemos esto durante aproximadamente cinco a siete días, cuando los síntomas son peores, para que los pacientes no terminen perdiendo una cantidad significativa de peso o presenten deficiencias nutricionales mientras se someten al trasplante.

(18:25): Algunos pacientes experimentan fiebre después de un trasplante autólogo. La fiebre no le ocurre a todo el mundo y, si ocurre, no se debe necesariamente a una infección. A menudo, cuando suceden, los recuentos sanguíneos son bajos y administramos antibióticos por vía intravenosa solo para proteger al paciente en caso de que haya una infección en el torrente sanguíneo o algún otro tipo de infección bacteriana.

(18:40): Todos padecen recuentos sanguíneos bajos después de un trasplante autólogo. Casi todos los pacientes necesitan transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas. Nunca he visto a un paciente con linfoma sobrevivir sin necesitar al menos plaquetas una vez, y esa es una práctica bastante rutinaria. Sus recuentos sanguíneos se controlan por la mañana y luego se deciden las transfusiones del día en función de ese resultado.

(18:58): La fatiga significativa es común después de un trasplante autólogo. Hay una fatiga bastante significativa. Se ve a muchos pacientes trasplantados caminando por los pisos del hospital en sus primeros días y haciendo algo de ejercicio. Luego, cuando llegan a la segunda semana en el hospital, se cansan bastante y simplemente se quedan en la habitación. Hay algunos días en los que los pacientes ni siquiera quieren levantarse de la cama, pero todo mejora, como sugiere la siguiente diapositiva.

(19:20): Hay varios criterios que los pacientes deben cumplir antes del alta después del autotrasplante. Los pacientes obtienen el alta hospitalaria. ¿Y cuáles son los criterios para lograr la misma?

(19:25): Primero, los recuentos sanguíneos tienen que aumentar. Por lo general, no enviamos a casa a los pacientes neutropénicos. Queremos que su recuento de neutrófilos esté en un nivel seguro para que no se encuentren en una situación de emergencia si tuvieran fiebre y preocupación por una infección bacteriana. Y tendemos a no enviar a los pacientes a casa cuando ya no necesitan transfusiones frecuentes de glóbulos rojos o plaquetas porque es muy difícil, como paciente ambulatorio, volver cada día o cada dos días para recibir transfusiones. Por lo tanto, retenemos a los pacientes hasta que ya no los necesitan o los necesitan con mucha menos frecuencia.

(19:57): Retenemos a las personas hasta que mejoran sus síntomas gastrointestinales. Generalmente no enviamos a los pacientes a casa con medicamentos intravenosos o nutrición parenteral total (NPT), aunque sus síntomas gastrointestinales probablemente no sean aún perfectos.

(20:10): Y finalmente, su nivel de energía tiene que mejorar. Deben poder arreglárselas en casa. La mayoría de las personas regresan a casa con un cuidador, algunas personas regresan solas a casa, pero esencialmente no necesitas asistencia muy frecuente y puedes arreglártelas por ti mismo. Por lo tanto, el paciente no estará perfectas condiciones cuando regrese a casa, pero estará lo suficientemente bien como para poder arreglárselas en casa. Y cuando visito a estos pacientes en el hospital o veo a mis propios pacientes justo antes del alta, digo: "Mire, puede sentirte cansado en casa o puedes sentirte cansado en el hospital. Puede tener náuseas en casa o puede tener náuseas en el hospital. ¿Cuál prefiere?" Y la mayoría de los pacientes dicen: "Bueno, si se trata de efectos secundarios menores, preferiría estar en casa, cómodo y controlándolos allí". Y eso es lo que sucede a menudo.

(20:51): La recuperación en casa después de un autotrasplante puede tardar dos o tres meses. La recuperación en casa dura entre dos y tres meses hasta que los pacientes se sienten en gran medida vueltos a la normalidad. Una cosa que veo en mis pacientes es que llegan a casa y luego empiezan a sentirse incluso más cansados que cuando salieron del hospital y llaman y están molestos y dicen: "Algo debe estar mal. ¿Por qué me siento más cansado?". ?" Creo que la realidad es que están haciendo más en casa que en el hospital. No te quedarás en una habitación todo el tiempo como si estuvieras en el hospital. Es posible que su baño no esté a 10 pies de su cama. Es posible que alguien no te lleve la comida a la cama todos los días, por lo que tendrá que hacer un poco más por si mismo en casa. Y creo que, con razón, los pacientes se cansan como resultado.

(21:28): Puede volver a sus actividades habituales según las tolere. Hay muchas recomendaciones diferentes sobre estar en público y qué hacer, respecto al COVID y otras cosas que pudieran molestar. Por lo tanto, consulte siempre con el equipo médico sobre recomendaciones específicas.

(21:42): La frecuencia de las visitas de seguimiento disminuye. Por lo general, es un par de semanas o tal vez 10 días después del alta y luego con menos frecuencia. Y luego, aproximadamente el día 100, al menos en Penn, es cuando repetiremos una exploración PET o CAT para ver cuál ha sido la respuesta del paciente al trasplante.

(22:01): Los efectos secundarios a largo plazo de un trasplante autólogo son bastante poco comunes. En términos de efectos secundarios a largo plazo, afortunadamente son bastante poco comunes. Es cierto que los pacientes pueden tener recuentos sanguíneos ligeramente más bajos. Tal vez su recuento de plaquetas no vuelva a la normalidad o su recuento de glóbulos blancos sea bajo. Y eso no es infrecuente, pero normalmente no es problemático. Los pacientes no corren riesgo de sufrir hemorragias o infecciones con recuentos sanguíneos ligeramente más bajos.

(22:21): La infertilidad puede ser un problema para los pacientes que tenían capacidad de fertilidad antes del trasplante. Es posible que lo pierdan después. Es posible que algunas personas hayan perdido su fertilidad antes del trasplante debido a otras terapias, y el asesoramiento de un especialista en reproducción siempre es importante si una paciente todavía desea intentar tener hijos después del trasplante.

(22:44): Puede ocurrir una disminución en la producción natural de anticuerpos, o hipogammaglobulinemia, y eso básicamente es un efecto de la quimioterapia en dosis altas que mata las células B sanas que producen estos anticuerpos. Esto se puede tratar con inmunoglobulina intravenosa o IGIV para reconstituir los anticuerpos que el paciente no puede producir.

(23:05): El daño a los órganos es raro, los recuentos sanguíneos muy bajos son raros. Y vale la pena señalar que los pacientes pueden desarrollar lo que llamamos segundos cánceres o cánceres secundarios, por lo que no se trata de una recaída de su linfoma, sino de un nuevo cáncer que se desarrolló en respuesta a la exposición de células sanas a altas dosis de quimioterapia. A veces es difícil determinar si un cáncer que se desarrolla más adelante en la vida se debe a la quimioterapia que recibió el paciente con el autotrasplante. Por lo general, estos cánceres ocurren en los próximos dos años y son cánceres algo más raros que no se esperaría que le sucedieran a un paciente. El riesgo neto probablemente sea de entre 5 y 7% con el tiempo, por lo que no es 0% pero sí relativamente bajo.

(23:45): La “hoja de ruta” típica para los pacientes sometidos a terapia con células CAR T incluye la recolección de las células T del paciente, la modificación de las células para que se conviertan en células CAR T y la infusión de las mismas en el paciente. CART19. Este es un diagrama de todo el proceso de CART19 en términos de lo que sucede con las células del paciente después de que se recolectan y cuando las reinfunden. Si sigue desde la parte superior izquierda hasta el final con las flechas hacia la parte superior derecha, se recolectan las células T del paciente. Luego se activan a través de perlas recubiertas de anticuerpos y se transducen con el CAR o el virus que ha sido modificado para poder ingresar a las células pero trayendo consigo el material genético que queremos introducir en las células. Se desarrollan las células CAR T. Ahora tienen un marcador en la superficie que los dirige hacia las células del linfoma. Estas células CAR se expanden y luego se devuelven al centro CAR T. Luego, el paciente recibe un poco de quimioterapia en dosis bajas para la linfodepleción y luego recibe la infusión de CAR T.

(24:38): El tiempo entre la recolección de células T y la infusión de células CAR T puede ser de un mes durante el cual los pacientes pueden recibir una terapia puente. Lo que no se muestra en este diagrama es lo que le sucede al paciente entre el momento de la recolección y el momento de la infusión, que generalmente es de aproximadamente cuatro semanas, más o menos, dependiendo del producto CAR T y la demanda de producción de CAR T. En ese período, los pacientes pueden recibir algo llamado terapia puente. No mencioné esto en mi presentación y me complace responder preguntas al respecto porque hay mucho debate sobre si los pacientes lo necesitan o no y qué usar. Pero yo diría que muchos pacientes reciben alguna terapia mientras esperan que sus células regresen para lograr el control de la enfermedad o no permitir que ésta progrese.

(25:12): Las células T se obtienen de los pacientes mediante aféresis, de manera similar a cómo se obtienen las células madre para un autotrasplante de células madre. Entonces, la obtención para CART19, obtención de células T, es similar a la obtención de células madre por aféresis. colección de células que mencioné antes. Nosotros usamos aféresis. Los pacientes pueden necesitar o no que se les coloque un catéter de aféresis. Debido a que la obención de células T generalmente dura solo un día,  para los pacientes puede ser suficiente con solo dos vías intravenosas (generalmente una en cada brazo) para completar el circuito y administrar una línea de salida y otra de entrada. Necesita tener un catéter semipermanente que pueda usar varios días seguidos.

(25:46): [A diferencia del autotrasplante] no hay necesidad de movilización. Las células T ya se encuentran naturalmente en la sangre del paciente. No es necesario utilizar ningún truco para sacarlos de la médula ósea y pasarlos a la sangre. Por lo general, la obtención de células T es mucho más breve que la de las células madre.

(26:01): La infusión de CART19 se puede realizar de forma hospitalaria o de forma ambulatoria. Hay gran debate al respecto. La FDA exige que algunos productos CAR T tengan al menos control hospitalario después de la infusión, o lo recomienda encarecidamente. Las características del paciente y el estado de la enfermedad también pueden determinar si un paciente está hospitalizado o lo hace de forma ambulatoria cuando recibe sus células.

(26:22): Todos los pacientes [de terapia CAR T] deben recibir quimioterapia de reducción de linfocitos unos días antes de la infusión de CART19, que está diseñada para suprimir el sistema inmunológico y reducir algunas sustancias químicas inflamatorias que podrían afectar la función de células CAR T una vez introducidas.

(26:39): El control posterior a la infusión se puede realizar de forma hospitalaria o ambulatoria. Por lo general, si recibe sus células en el hospital, permanece en el hospital durante aproximadamente 7 a 10 días, suponiendo que no haya complicaciones, y luego le dan el alta. Si recibe sus células de forma ambulatoria, al menos en nuestro centro, normalmente permanecerá ambulatorio a menos que haya complicaciones que le lleven al hospital.

(27:00): Las dos complicaciones principales de la terapia con células CAR T son el síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad. Entonces, ¿cuáles son estas complicaciones de CART19? Hay dos grandes categorías.

(27:05): Síndrome de liberación de citocinas (SLC). El primero es el síndrome de liberación de citoquinas o SLC, que básicamente es un síndrome inflamatorio. Se parece mucho a la sepsis si está familiarizado con ella, porque las células T activadas pueden secretar sustancias químicas similares a las que secretan las bacterias cuando se produce una infección del torrente sanguíneo. Por lo tanto, puede tener fiebre, presión arterial baja y niveles bajos de oxígeno. Si se trata de síntomas leves, es posible que no los tratemos o simplemente usemos Tylenol. Si se vuelven más graves, existen medicamentos de rescate como tocilizumab que se pueden usar.

(27:38): La neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias o ICANS es una constelación de síntomas neurológicos que también son el resultado de un estado inflamatorio. Puede ser confusión, desorientación y atención, y cosas raras como convulsiones o inflamación del cerebro. Al menos en Penn, siempre tratamos la ICANS cuando se desarrolla porque los síntomas neurológicos dan miedo y queremos cortarlos de raíz cuando comienzan. Normalmente usamos dexametasona, que es un esteroide, pero también existen otros tratamientos que podemos usar.

(28:11): La incidencia y gravedad de los efectos secundarios varían entre los pacientes con células CAR T Entonces, ¿qué pasa con la recuperación de CART19? Hay algunos pacientes que literalmente no tienen efectos secundarios. No padecen síndrome de liberación de citocinas, no padecen ICANS. Es posible que tengan algunos efectos secundarios genéricos de la quimioterapia que agota los linfocitos, pero algunas personas básicamente se sienten bien todos los días.

(28:29): Las personas que desarrollan SLC e ICANS pueden necesitar solo unos días para recuperarse, o pueden necesitar más. El tiempo de recuperación realmente depende de si el paciente desarrolla algún efecto secundario, de cuánto duran y de su gravedad.

(28:45): Hay algunas reglas con CAR T para la recuperación. Debe "vivir" a menos de dos horas del centro médico donde te tratan durante los 30 días posteriores a la infusión. En Penn preferimos que los pacientes lleguen dentro de una hora, aunque permitimos una o dos horas.

(28:59): Los pacientes que viven lejos recibirán alojamiento temporal cerca. Normalmente los alojamos en Filadelfia, como en un hotel de estancia prolongada. También tenemos otras opciones de alojamiento para ellos. De esa manera, pueden vivir cerca y, en caso de que tengan una complicación, acudirán a nuestra sala de emergencias de inmediato y no a su hospital local que está lejos y que tal vez no sepa cómo manejar las complicaciones de CART19.

(29:26): Los pacientes deben vivir con un cuidador durante 30 días después de la infusión y muchos pacientes ya viven con otra persona, por lo que no es demasiado complicado de coordinar. Hay algunos pacientes que viven solos o tienen un cuidador que no puede viajar con ellos para vivir cerca del centro de infusión, por lo que esto es un problema para algunos pacientes. Pero por lo general, los familiares y amigos contribuyen y esencialmente el paciente puede tener a alguien con ellos.

(29:50): El motivo de este requisito es la posibilidad de que el paciente pueda tener un evento neurológico. Si no pueden llamar o comunicar lo que está pasando, queremos que haya alguien con ellos para que pueda llamar a nuestra oficina y avisarnos si hay algún problema para que podamos ayudarlo.

(30:05): La FDA dice que no se debe conducir durante 60 días o dos meses después de la infusión. Esto, nuevamente, es con respecto a los eventos neurológicos que podrían ocurrir. No queremos que un paciente tenga un evento neurológico al volante de un automóvil porque eso podría dañar al paciente o a otros. A veces dejamos que los pacientes conduzcan antes si no han tenido efectos secundarios significativos, pero el período técnico es de 60 días.

(30:29): El seguimiento de los pacientes con células CAR T es un poco más intenso que el de los autotrasplantes, especialmente para los pacientes que son ambulatorios porque necesitan ser atendidos con cierta regularidad. Básicamente, necesita al menos visitas semanales durante el primer mes y luego visitas menos frecuentes. Aún es tema de debate de cuál es el mejor momento para realizar una evaluación por imágenes después de CART19. Normalmente lo hago unos 3 meses o 90 días [después de la terapia con células CAR T]. Algunas personas duran 30 días o algunos ensayos clínicos consideran 30 días, pero básicamente lo que se desea es observar rápidamente para ver cómo responden los pacientes.

(30:59): Los efectos secundarios a largo plazo no son diferentes a los del autotrasplante. Yo diría que tal vez si CAR T sigue siendo eficaz para el paciente y tiene una supresión continua del sistema inmunológico debido a esa terapia, podría ser más propenso a infecciones a largo plazo que un paciente con autotrasplante. Pero nuevamente, hay algunas cosas comunes como hipogammaglobulinemia y recuentos sanguíneos ligeramente más bajos, es poco probable que haya complicaciones a largo plazo.

(31:28): Finalmente, algo en lo que no me voy a centrar demasiado en esta charla es en la vacunación después del autotrasplante o CART19. Parte de la razón por la que no me voy a centrar en esto es porque los requisitos o recomendaciones de vacunación varían según el centro. Esta es sólo una lista de series de vacunas recomendadas por una organización de enfermedades infecciosas. Y en Penn, no vacunamos a nuestros pacientes con autotrasplantes o CAR T después, fuera de la gripe, el COVID y el herpes zóster. Hay un par de razones para esto, pero principalmente históricamente no lo hemos hecho. No hemos visto pacientes desarrollar ninguna de las infecciones enumeradas aquí. Normalmente, las infecciones infantiles son infecciones más graves como resultado de no vacunarlos y, por lo tanto, no tendemos a hacerlo. Mi impresión es que la mayoría de los centros vacunan después del autotrasplante o CAR T y eso es definitivamente algo de lo que escucharías en tu centro.

(32:23): ¿Qué pasa con los resultados después de estas terapias? Voy a mostrar algunas curvas de supervivencia sólo para resaltar algunos puntos sobre cómo les va a los pacientes con estas terapias. Todas estas serán curvas de supervivencia sin progresión. Básicamente, la curva analiza a lo largo del tiempo la proporción de pacientes que permanecen libres de progresión, libres de enfermedad o en remisión, como quiera que se encuadre.

(32:47): El 50% de los pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) o linfoma de células B de alto grado (HGBL) que se someten a un autotrasplante de células madre permanecen en remisión durante cinco años o más. Comenzaremos con el autotrasplante para DLBCL y HGBL. Este es uno de los resultados más estudiados para esta población de pacientes. En esencia, probablemente haya alrededor de un 50% de tasa de remisión a cinco años y tal vez incluso un 50% de tasa de remisión a largo plazo para estudios que parecen un poco más largos. Y esto es independiente de cuando el paciente recae después de su primera terapia.

(33:12): Como mencioné antes, CAR T es ahora una terapia aprobada y preferida para pacientes que recaen tempranamente o dentro del año posterior a la finalización de su primera terapia. Sin embargo, si observa la curva aquí, los pacientes con recaída temprana en la parte inferior tienen resultados de supervivencia muy similares a los pacientes con recaída tardía en la curva superior, lo que sugiere que no importa cuándo recaiga, si responde a la quimioterapia de segunda línea y luego recibe una trasplante, su resultado debería ser similar independientemente del tiempo hasta la recaída de su terapia inicial.

(33:41): CART19 para DLBCL y linfoma de células B de alto grado es también una de las terapias celulares y linfoma más estudiadas, y hay muchas, muchas curvas diferentes que podría poner aquí, incluida la segunda línea. Lo que elegí hacer es mostrar a los pacientes tratados en algunos de los estudios CAR T originales en el entorno de tercera línea o mayor que tienen un seguimiento de cinco años o más para observar realmente los resultados a largo plazo. Yescarta® está en la parte superior y CTL019, que era el nombre original de Kymriah®, está en la parte inferior. Este estudio final estuvo compuesto por pacientes tratados en Penn en nuestro ensayo clínico original que comenzó en marzo de 2014, hace casi 10 años.

(34:24): 30-40% de los pacientes con LDCBG o HGBL que se someten a terapia con células T con CAR están en remisión 5 años después del tratamiento. Como puede ver, existe una tasa de remisión de CART19 de entre el 30% y el 40% a cinco años o a largo plazo, independientemente del producto utilizado. Puedes ver que las curvas comienzan a aplanarse después de un tiempo. Algunas personas creen o sienten que los datos demuestran que Yescarta® tiene una mejor tasa de respuesta a largo plazo que Kymriah®. Abordaré este tema si las personas tienen preguntas específicas. Yo diría que probablemente sean algo equivalentes.

(34:52): Aproximadamente el 50 % de los pacientes con linfoma folicular que se someten a un autotrasplante de células madre permanecen en remisión 15 años o más después del tratamiento. Para el linfoma folicular y el autotrasplante, mencioné que [en Penn] ya no realizamos muchos autotrasplantes para el linfoma folicular. Es probable que otros centros lo hagan, pero esta curva es bastante impresionante. Esto equivale a un seguimiento de hasta 20 años en esta curva y se puede ver que aproximadamente a los 15 años, la tasa de supervivencia libre de progresión es de aproximadamente el 50 %. Por lo tanto, parece que las respuestas al autotrasplante para el linfoma folicular son muy duraderas.

(35:17): Un par de advertencias aquí. Cuando se observan estas curvas de seguimiento a largo plazo, hay que empezar a preguntarse hasta qué punto se está siguiendo realmente a los pacientes. ¿Se los ve una vez al año o sólo cuando es necesario? ¿Solo se les hacen análisis de sangre y se los examina, o se les hacen tomografías computarizadas o tomografías por emisión de positrones para buscar realmente recaídas de bajo nivel? Por lo tanto, es posible que algunos de estos pacientes a largo plazo que parecen estar en remisión clínica en realidad hayan recaído y simplemente no se detecte.

(35:44): La otra cosa sobre el linfoma folicular en el contexto de una recaída es que algunos pacientes tienen una evolución muy indolente después de una recaída y probablemente sobrevivirán su vida natural sin importar lo que les den. Y algunos pacientes tienen una enfermedad más agresiva y ambos grupos de pacientes pueden estar contenidos en esta curva. Por lo tanto, se puede esperar este resultado favorable a largo plazo para algunos de los pacientes aquí, independientemente de si reciben autotrasplante o no. Entonces, creo que hay que mirar estos datos de manera un poco crítica, particularmente en esta diapositiva, pero creo que tiene un resultado muy positivo para algunos pacientes.

(36:15): 70-80% de los pacientes con linfoma folicular permanecen en remisión al menos un año después de la terapia con células CAR T. Se ha aprobado CART19, actualmente Yescarta en la parte superior y Kymriah [en la parte inferior], y nuevamente muchas, muchas curvas para esta población de pacientes. Simplemente elegí mirar los ensayos clínicos originales de ambas terapias y ver cómo es el seguimiento a largo plazo. Los datos que se siguen leyendo, al menos en forma de publicación, informan la confianza en las tasas de remisión a un año o tasas de SLP [supervivencia libre de progresión], que son aproximadamente del 70 al 80 % para ambos productos. Se puede ver nuevamente que Yescarta puede tener una curva más alta que Kymriah. Sigo pensando que son tasas bastante similares, pero más favorables que las del linfoma difuso de células B grandes, probablemente porque la enfermedad se comporta un poco menos agresivamente.

(36:56): Aproximadamente el 80% de los pacientes con linfoma de células del manto permanecen en remisión después de un autotrasplante de células madre seguido de mantenimiento con Rituxan®. Mencioné que los trasplantes están perdiendo popularidad, pero para los pacientes que reciben un autotrasplante después de la terapia inicial y el mantenimiento con Rituxan, se puede ver que hay una tasa muy alta de supervivencia libre de progresión. A los seis años es alrededor del 80% y esa curva continúa un poco más pero eventualmente disminuirá. Para los pacientes con linfoma de células del manto que están dispuestos y son capaces de someterse a una terapia muy intensiva desde el principio, pueden experimentar un período muy prolongado sin necesitar terapia adicional, lo cual era muy importante hace varios años, cuando no teníamos excelentes terapias para las recaídas de linfoma de células del manto y obtener una remisión prolongada en primera instancia valia la pena de pasar por una terapia intensa. Quizás esto sea un poco más discutible ahora con algunos de los tratamientos más nuevos disponibles.

(37:40): El 50% de los pacientes con linfoma de células del manto que se someten a terapia con células CAR T permanecen en remisión al menos tres años después del tratamiento. Y por último, CART19 para el linfoma de células del manto. Mencioné que Tecartus® es el producto aprobado. Ahora tenemos un seguimiento de aproximadamente tres años y parece que la tasa de supervivencia libre de progresión a unos tres años es del 50%. La curva azul en la parte superior son los pacientes que lograron una respuesta completa. Claramente les va mejor que a los pacientes que no lo hacen y están representados en las curvas inferiores. Se trata de un seguimiento a casi largo plazo muy alentador para este grupo de pacientes.

(38:06): Hay opciones de tratamiento disponibles para pacientes que no permanecen en remisión después de un autotrasplante de células madre o una terapia de células CAR T. Finalmente, durante el último minuto o dos, solo voy a hablar sobre algunas opciones de tratamiento para pacientes después de un autotrasplante o CART19 si esas terapias no son efectivas.

(38:16): Para DLBCL y HGBL, podría hacer el otro que no hizo previamente. Si hizo un autotrasplante y no funcionó, entonces podría hacer CART19. Si hizo CART19 y no funcionó, puede considerar un autotrasplante en algunos casos específicos. Los anticuerpos biespecíficos, epcoritamab y glofitamab, son los nuevos medicamentos de moda que existen para los pacientes que necesitan una terapia de tercera línea o mayor para esta enfermedad.

(38:39): De manera similar, para el linfoma folicular, existe un anticuerpo biespecífico aprobado en la tercera línea o en entornos superiores. Muchas otras terapias para los tres linfomas no las voy a mencionar hoy y siempre es apropiado considerar ensayos clínicos.

(38:52): Muy rápido con respecto a los anticuerpos biespecíficos, estaré encantado de responder cualquier pregunta. Son una especie de anticuerpos disponibles en el mercado que se dirigen a las células T y B y atraen las células T hacia las células B, que también incluyen las células de linfoma. Perfil de efectos secundarios similar al de CART19, tal vez un poco más leve, y necesita infusiones continuas de estas terapias para que sean efectivas.

(39:13): Estas son solo algunas curvas preliminares de supervivencia libre de progresión, que parecen bastante prometedoras para algunos pacientes. Aproximadamente dentro de un año, tal vez el 40% de los pacientes todavía estén en remisión, lo que puede ser tan bueno como el CAR T para esta enfermedad. Y para el linfoma folicular, con mosunetuzumab, la curva de supervivencia parece un poco mejor al igual que CAR T para el linfoma folicular en comparación con DLBCL, es decir, aproximadamente un 60 % de supervivencia libre de progresión en un año.

(39:40): En conclusión, creo que tanto el autotrasplante como CART19 son excelentes opciones de tratamiento para pacientes con estos tres linfomas. Creo que hay varios factores que contribuyen a la decisión de realizar o no un autotrasplante o CART19, concretamente la aprobación de la FDA, pero también algunos factores muy importantes relacionados con el paciente y la enfermedad.

(39:59): Los efectos secundarios a corto plazo son comunes, los efectos secundarios a largo plazo son raros y algunos, pero no todos, los pacientes pueden lograr remisiones a largo plazo después de un autotrasplante o CART19. Como siempre, la recomendación de tratamiento debe ser individualizada. Los datos que he mostrado y mis preferencias son algo limitados y siempre es necesario tener una buena conversación con el equipo de su proveedor sobre qué terapia es la adecuada para usted. Dicho esto, ahora responderé las preguntas que me quieran hacer.

Período de Preguntas y Respuestas

(40:29): [Susan Stewart]: Gracias Dr. Landsburg. Vaya, ese fue una charla muy completa incluyendo autotrasplante y CAR T en un corto período de tiempo. Realmente lo apreciamos. Tenemos varias preguntas, así que comencemos con la primera, que es "¿A qué edad no es posible realizar CAR T?"

(41:05): [Dra. Daniel Landsburg:] Gran pregunta. Para empezar, hay una población decente de pacientes que han recibido CAR T en sus 80s, varios de los cuales he tratado. No he tratado a nadie de 90 años, aunque creo que aquí hemos tratado a una o dos personas de 90 o 91 años. Hipotéticamente, no existe un límite de edad superior real. Si el paciente está sano y tiene una buena función orgánica y está dispuesto a aceptar los riesgos potenciales, no creo que haya pacientes que no puedan superar el CAR T, aun así, yo diría que prácticamente entre los 80 y los 90 años podría ser un límite de edad superior práctico. a menos que sea un paciente muy, muy sano de unos 90 años o más.

(41:45): [Susan Stewart]: Muy bien. Siguiente pregunta: "¿Se puede recibir un autotrasplante o una terapia de células CAR T más de una vez si se tuvo una buena respuesta previa a uno de ellos?"

(41:56): [Dra. Daniel Landsburg]: Ésa es otra excelente pregunta. En el caso del linfoma, normalmente no realizamos un segundo autotrasplante. No es que eso nunca haya sucedido. La mayoría de las veces, en el caso del linfoma, aunque no siempre, pensamos que el autotrasplante podría ser curativo y, por lo tanto, si no funcionó la primera vez, es posible que hacer lo mismo otra vez tampoco ayude.

(42:17): Yo diría que los pacientes con mieloma múltiple definitivamente pueden recibir un segundo trasplante porque obtienen una remisión prolongada del primero y la esperanza es que vuelvan a obtener una remisión prolongada, pero ese es un objetivo de tratamiento diferente para el trasplante.

(42:29): CART19, podrías hacerlo más de una vez. El problema principal es que el seguro comercial o Medicare no pagará una segunda infusión de CAR T, pero se podría realizar un ensayo clínico para su segunda infusión de CAR T, que es lo que hemos hecho aquí en Penn durante los últimos años. O si su primer CAR T estuvo en un ensayo clínico, entonces puede obtener un CAR T comercial después de eso. Entonces, la respuesta es que puedes hacer dos. Simplemente existen algunas limitaciones logísticas para hacer ambas cosas.

(43:00): [Susan Stewart]: Siguiente pregunta: "¿Suele la IVIG ser necesaria a largo plazo o solo durante los primeros meses después del trasplante?"

(43:08): [Dra. Daniel Landsburg[: En general, la IVIG no suele ser necesaria desde el principio, a menos que el paciente ya haya tenido hipogammaglobulinemia debido a su terapia anterior y esté recibiendo IVIG hasta el momento de la terapia celular. En particular, en CAR T, donde vemos que se necesita mucho más a largo plazo porque, con suerte, las células CAR T permanecen activas en la sangre del paciente y eliminan algunas células B sanas que conducen a la hipogammaglobulinemia. No siempre lo uso ni lo veo necesario ni siquiera durante los primeros 6 a 12 meses después del CAR T, y luego las inmunoglobulinas comienzan a disminuir y ahí comenzamos a usarlo.

(43:45): Tengo un par de pacientes que tienen más de cinco años de recibir terapia CAR T, algunos de ellos todavía reciben IGIV. Sospecho que lo necesitarán a largo plazo, pero creo que aún está por verse por cuánto tiempo realmente. Simplemente necesitamos un seguimiento más prolongado de muchos de estos pacientes.

(44:00): [Susan Stewart]: Muy bien, la siguiente pregunta es "¿Cuáles son las consideraciones y riesgos importantes después de un alotrasplante, es decir, un trasplante que utiliza células de un donante, después de la terapia de células CAR T para un paciente en su 50 años que haya alcanzado una remisión completa de la LLA de células B?"

(44:21): [Dra. Daniel Landsburg]: Bueno, tal vez haga esa pregunta un poco más genérica para decir si hay alguna preocupación específica sobre la administración de células CAR T después del alotrasplante y luego tal vez se podría invertir la cuestión. ¿Qué pasaría si tuviera células CAR T y luego recibiera un alotrasplante?

(44:34): Y para la primera parte, los pacientes después del alotrasplante probablemente no deberían tener enfermedad de injerto contra huésped (EICH) o no tener antecedentes significativos de enfermedad de injerto contra huésped antes de proceder con las células CAR T, aunque esto no es totalmente un criterio de exclusión. Y los pacientes que han recibido un alotrasplante previo pueden tener sistemas inmunológicos debilitados antes de recibir CAR T.

(44:55): Yendo al revés, que es un poco más común hoy en día, CAR T y luego alotrasplante... generalmente si el paciente se ha recuperado del CAR T, siempre y cuando no tenga hipogammaglobulinemia grave, no No tendrá que hacer demasiadas modificaciones en su régimen de trasplante ni en los protocolos que utiliza para seguir a los pacientes.

(45:16): [Susan Stewart]: Muy bien, gracias por eso. Siguiente pregunta: "¿Puede mi linfoma no Hodgkin de células B de zona marginal indolente transformarse en cualquiera de los tres linfomas discutidos hoy?"

(45:28): [Dra. Daniel Landsburg]: Sí. Por tanto, los linfomas de la zona marginal pueden transformarse en linfomas difusos de células B grandes. El riesgo de que esto suceda por año es relativamente bajo, pero sucede. Y luego, normalmente se procedería con el tratamiento como lo haría para el linfoma de células B grandes difuso de nueva aparición, o de células B de alto grado. Puede transformarse a cualquiera de los dos, y se puede utilizar CAR T para linfomas indolentes transformados, de zona marginal y foliculares, y linfoma de Waldenstrom o linfoplasmocítico.

(46:00): Curiosamente en una de las diapositivas, a la que puedo intentar volver, CAR T se ha estudiado en el linfoma de la zona marginal. En esta diapositiva aquí, escribí en la parte superior para Yescarta, la línea azul son los pacientes foliculares, pero la línea naranja inferior son en realidad los pacientes de la zona marginal que recibieron CART19 con Yescarta y que tienen resultados ligeramente más bajos o menos favorables, aunque fue una situación de un número pequeño. Por lo tanto, existe cierto interés y estudios que analizan las células CAR T, particularmente para el linfoma de células marginales.

(46:32): [Susan Stewart]: Excelente. Muy bien, la siguiente pregunta proviene de alguien que tiene 42 años y tiene linfoma refractario difuso de células B grandes, y se pregunta: "¿Es un autotrasplante de células madre un tratamiento aceptable después del CAR T o necesitaría someterse a un alotrasplante de células madre usando células de donante o un tratamiento con anticuerpos biespecíficos?

(46:55): [Dra. Daniel Landsburg]: Ésa es una gran pregunta. Por lo tanto, un autotrasplante podría ser aceptable si nunca lo ha recibido antes del CAR T. He estado ofreciendo quimioterapia de rescate y autotrasplante a pacientes que han recaído después del CAR T. Nunca recibieron quimioterapia de rescate ni un autotrasplante y algunos han respondido bien. Esta misma mañana visité a una mujer que había recaído un par de meses después de Yescarta y que acababa de responder a la quimioterapia de rescate y hoy recibió sus células madre para su autotrasplante. La respuesta es que es un tratamiento aceptable.

(47:26): Uno de mis intereses de investigación es tratar de descubrir quiénes son estos pacientes que pueden responder al autotrasplante después del CAR T. Más comúnmente, las personas reciben anticuerpos biespecíficos o un alotrasplante o un ensayo clínico, pero definitivamente vale la pena discutirlo. quimioterapia de rescate y autotrasplante porque creo que probablemente tenga la mejor tasa de curación si el paciente responde y luego recibe un autotrasplante. Según estas curvas que mostré, la tasa de supervivencia a largo plazo es del 50% y creo que eso es probablemente mejor que cualquier otra cosa que tengamos para ofrecer a los pacientes en este momento. Creo que la discusión debería tener lugar con respecto a la quimioterapia de rescate y el autotrasplante.

(48:05): [Susan Stewart]: Muy bien, gracias por eso. Próxima pregunta. "Según su experiencia, ¿recibir un autotrasplante primero y luego CAR T después de una recaída produce un resultado general favorable en comparación con realizar CAR T primero y luego un autotrasplante?"

(48:22): [Dra. Daniel Landsburg]: Es difícil decirlo. Algunos de nuestros datos en Penn sugieren que los pacientes que recibieron un autotrasplante y luego CAR T no tuvieron una respuesta tan buena como los pacientes que recibieron solo CAR T. Bueno, es un poco complicado de desentrañar. Creo que realmente depende de dónde se encuentre en la línea de terapia y cuál sea su respuesta o cuánto tiempo haya respondido a su terapia inicial. A partir de este momento, creo que los pacientes que recaen tarde después de su terapia inicial deberían probar primero un autotrasplante y luego CAR T si falla. Y probablemente ocurra lo contrario si el paciente recae temprano, dentro del año después de finalizar la terapia.

(49:00): Nuevamente, junto con el interés de investigación que mencioné antes, estoy tratando de descubrir qué características molecularmente pueden predecir la respuesta a la quimioterapia de rescate y al autotrasplante como segundo tratamiento. Entonces, si supiéramos a priori a qué pacientes les iría bien con la quimioterapia de rescate y el autotrasplante, podríamos ofrecer eso primero y luego CAR T más tarde. En este momento, simplemente estamos usando el tiempo de recaída para decidir, pero creo que es un sustituto de otras características que tal vez sean más específicas de cada paciente.

(49:28): [Susan Stewart]: Muy bien, las siguientes dos preguntas provienen de un par de médicos. La primera es: "¿Ha visto que una disfunción cognitiva potencialmente enmascarada se vuelve mucho más evidente después del CAR T? Hemos tenido personas que casi aparentemente tienen síntomas similares a los de la demencia que realmente se vuelven prominentes después del CAR T".

(49:50): [Dra. Daniel Landsburg]: Sí, puedo pensar en un paciente que probablemente tenía una demencia leve antes del CAR T. Desafortunadamente, tuvo una convulsión y luego se recuperó por completo. Pero su demencia había progresado significativamente poco después de la infusión de CAR T, y creo que tal vez ese evento neurológico había exacerbado la condición que ya estaba allí. En general, no he visto mucha demencia progresiva en mis pacientes con CAR T. Admito que no todos nuestros pacientes realizan un seguimiento con un neurólogo y mi evaluación de problemas neurológicos probablemente sea cada vez menor a medida que el paciente evoluciona bien a largo plazo. Pero potencialmente, yo diría que un evento neurológico durante CAR T puede exacerbar una condición neurológica subyacente.

(50:34): [Susan Stewart]: Muy bien, y luego la siguiente pregunta es "¿Por qué y qué tipo de autorización dental se necesita antes del trasplante?"

(50:42): Dr. Daniel Landsburg: Recientemente no me han solicitado eso para CAR T, tal vez para autotrasplante en el último año. Por lo general, es algo que se requiere antes del alotrasplante. Por eso, básicamente solo envío pacientes a su dentista si tienen problemas dentales importantes o si el seguro requiere autorización clínica. Pero esencialmente, creo que basta sólo con un buen examen de rutina para asegurarse de que no haya dientes posiblemente infectados, porque no es deseable que haya evidencia de infección en ninguna de estas terapias celulares si se puede evitar.

(51:15): [Susan Stewart]: Muy bien, siguiente pregunta. "¿Se considera que las personas están inmunocomprometidas después de un trasplante o CAR T para siempre?"

(51:23): [Dra. Daniel Landsburg]: No lo creo. Creo que, en el caso del autotrasplante, después de un tiempo el sistema inmunológico puede recuperarse por completo. Creo que para CAR T, es un poco más difícil saberlo porque los pacientes que responden bien y tienen niveles bajos de células CAR T en la sangre probablemente tienen algo así como un estado inmunocomprometido continuo. Sus células B sanas serán atacadas y dañadas y no producirán anticuerpos normales. Entonces, tal vez sea más probable que un paciente con CAR T que se encuentra bien tenga un estado inmunocomprometido continuo. Pero creo que podrían estar funcionalmente inmunodeprimidos, pero con suerte podrán volver a una actividad cotidiana bastante normal y tal vez evitar situaciones en las que el riesgo de infección sea muy alto.

(52:08): [Susan Stewart]: Muy bien, la siguiente pregunta es un poco larga. "Me diagnosticaron linfoma de células del manto en 2020. Recibí quimioterapia. Después de eso, recibí un autotrasplante en 2021. Mi linfoma de células del manto estaba casi exclusivamente en la médula ósea. Me preocupa que haya dicho que esto podría significar que tengo células contaminadas de nuevo en mi cuerpo. ¿Y ahora qué? ¿Debería hacerme análisis de sangre cada cierto tiempo para detectar estos problemas cada pocos meses? Todos mis números son buenos, excepto los IG, que ahora están bajos debido al mantenimiento con rituximab que terminé hace seis meses. Y en segundo lugar, ¿sería bueno pasar ahora a un segundo tratamiento similar, como la terapia de células CAR T? ¿Y CAR T significa una cura para el linfoma de células del manto?"

(53:04): [Dra. Daniel Landsburg]: Gran pregunta. Mi preocupación acerca de tomar células madre de un paciente que tiene médula ósea o que tuvo afectación de la médula ósea por su linfoma es un poco hipotética. Quiero decir, las células madre están como lavadas. Deberían estar potencialmente libres de linfoma cuando se las devuelve al paciente. Y las células del manto, aunque no lo hago yo mismo, existen algunos datos sobre pruebas mínimas de enfermedades residuales. Por lo tanto, se puede observar la sangre o la médula ósea del paciente justo antes del trasplante y comprender en muy pequeña medida si queda linfoma activo. Pero la otra cosa es que la mayoría de los pacientes con linfoma de células del manto tienen afectación de la médula ósea antes de su diagnóstico. Entonces, es muy común que este sea el escenario y luego trasplantar al paciente. Y como mostré en los datos de la figura, muchos pacientes pueden tener respuestas prolongadas.

(53:57): Básicamente, si al paciente le va bien, incluso con ese historial, normalmente simplemente controlo sus recuentos sanguíneos y exploraciones y espero que obtenga esa agradable supervivencia a largo plazo sin progresión. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con células del manto recaerán y necesitarán terapia adicional y CAR T es la próxima terapia posible. En algunos casos, los inhibidores de BTK son muy buenos, pero es difícil pensar en cambiar el seguimiento, solo el mantenimiento con Rituxan para alguien a quien le está yendo muy bien, porque cualquier terapia nueva puede agregar toxicidad y no está claro si el paciente se beneficiaría a tal punto en el tiempo. Entonces, supongo que normalmente simplemente controlaría al paciente con análisis de sangre, exploraciones, etc. Y si le va bien, lo dejo con su plan actual y luego lo cambiaría el si hay evidencia de recaída.

(54:49): ]Susan Stewart]: Excelente. Bien, siguiente pregunta. "¿Qué significa "a menudo mortal a menos que se trate adecuadamente" en relación con el linfoma de células del manto? Veo que muchas personas sobreviven a múltiples recaídas".

(55:02): [Dra. Daniel Landsburg]: Sí, ese es un buen punto. Los resultados para los pacientes con linfoma de células del manto han sido mucho mejores en tiempos más recientes, en los últimos años, que antes, particularmente con inhibidores de BTK como ibrutinib y acalabrutinib. Creo que la clave con las células del manto es que algunas de las recaídas pueden ser muy graves y dependiendo de por qué terapias haya pasado el paciente en el pasado o cuáles estén disponibles para él en el futuro, las recaídas pueden ser muy difíciles de manejar.

(55:31): Creo que el linfoma de células del manto es una enfermedad crónica. Espero que CAR T pueda curar a algunos pacientes de células del manto. Simplemente no tenemos un seguimiento lo suficientemente largo como para decir eso realmente. Pero sí creo que es una enfermedad en la que los pacientes recaen con mucha frecuencia o tienen recaídas múltiples a lo largo del tiempo. Es posible que no puedan sobrevivir a todas ellas, al igual que el linfoma difuso de células B grandes. Pero cuantos más medicamentos buenos haya disponibles, y nuevamente no mencioné muchos de ellos para ambas enfermedades en mi charla, potencialmente se podrían controlar ambos linfomas como enfermedades crónicas durante un largo período de tiempo, incluso si se pudiera, evitaríamos curar estos linfomas con terapias celulares u otros tratamientos.

(56:07): [Susan Stewart]: Muy bien, tenemos tiempo solo para algunas preguntas más. "Si ya se ha sometido a un alotrasplante de células madre (un trasplante que utiliza células de un donante) y actualmente padece la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), ¿es posible recibir una terapia de células CAR T si tiene 65 años y su cáncer regresa?"

(56:29): [Dra. Daniel Landsburg]: Probablemente no debería recibir terapia CAR T con enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa por un par de razones. Si tiene EICH activa, probablemente necesite estar tomando inmunosupresión para controlarla y luego tendría que suspender la inmunosupresión para la terapia CAR T y eso podría conducir a una exacerbación de la enfermedad de injerto contra huésped. La inmunosupresión generalmente suprime las células T del donante y es necesario tener células T disponibles para usarlas para CAR T. Eso es un problema. A menudo es un problema tratar a pacientes que tienen linfoma o leucemia activa y enfermedad de injerto contra huésped activa, pero yo diría que no le ofrecería células CAR T a ese paciente en dicho momento. Pero, si se puede controlar la enfermedad de injerto contra huésped, entonces creo que es razonable hacerlo.

(57:19): [Susan Stewart]: Está bien. "¿Tiene experiencia con pacientes de autotrasplantes que han tenido el efecto secundario a largo plazo de niveles extremadamente bajos de IgA y cuáles son los problemas y precauciones que se deben tener en cuenta con niveles inexistentes de IgA?"

(57:34): [Dra. Daniel Landsburg]: No, nod he tenido mas allá de pacientes con niveles bajos de inmunoglobulinas. Quiero decir, es posible que los pacientes tengan inmunodeficiencias antes de ser diagnosticados y tratados por linfoma. A veces somos mejores que otros a la hora de captar eso con antelación. Los niveles reducidos de IgA no son algo que la IVIG pueda tratar, por lo que realmente tenemos que evitar es que ese número aumente con la IVIG. Podemos hacer que aumente el número de inmunoglobulina G. Y tengo que admitir que no recuerdo específicamente a qué infecciones son propensos los pacientes con deficiencia de IgA, pero diría que si usted es hipergammaglobulinémico y tiene un sistema inmunológico debilitado, generalmente debe tener cuidado y evitar situaciones en las que el riesgo de infección es alto.

(58:19): [Susan Stewart]: Excelente. Ésta tendrá que ser nuestra última pregunta. "¿Alguna vez se puede ser donante de sangre después de un autotrasplante de células madre o una terapia CAR T o está permanentemente contraindicado?"

(58:30): [Dra. Daniel Landsburg]: La respuesta es que, al menos en los Estados Unidos y hasta donde yo sé, está contraindicado y no tiene que ver con recibir terapia o con su respuesta a la terapia. Tiene que ver con que alguna vez le hayan diagnosticado cáncer o al menos un cáncer de sangre. Entonces, la respuesta es que una vez que le han diagnosticado un linfoma de células B, no puede ser donante de sangre en los Estados Unidos.

(58:51): [Susan Stewart]: Clausura. Excelente. Dicho esto, tendremos que cerrar la sesión de hoy. Quiero agradecer al Dr. Landsburg por una excelente presentación y respuestas muy útiles a las muchas preguntas que teníamos. Y quiero agradecer a la audiencia por algunas preguntas fantásticas. Esta presentación fue grabada. Estará disponible en el sitio web de BMT InfoNet la próxima semana, completo con las diapositivas del Dr. Landsburg y una transcripción. Le enviaremos un correo electrónico cuando la presentación esté disponible para su visualización. Mientras tanto, si tiene alguna pregunta, comuníquese con nosotros por correo electrónico o llámenos y háganos saber cómo podemos ayudarlo . Gracias a todos y tengan una tarde maravillosa.