Terapia de Células CAR T para el Mieloma Multiple: Qué Implica, Posibles Resultados

   Descargue las Diapositivas de la Presentación  

Terapia de Células CAR T para el Mieloma Multiple: Qué Implica, Posibles Resultados

2 de Mayo de 2024

Presentador: Tulio Rodriguez MD, City of Hope

La presentación dura 38 minutos con 15 minutos de preguntas y respuestas.

Resumen: La terapia de Células CAR-T es una nueva terapia para pacientes con mieloma múltiple. Esta presentación explica qué es la terapia de Células CAR-T, cuál es su eficacia para los pacientes con mieloma y los posibles efectos secundarios.

Puntos Clave:

• La terapia de Células CAR-T es un tratamiento novedoso que ha cambiado la forma de tratar el mieloma avanzado.

• Los estudios han demostrado que los pacientes tratados con terapia de Células CAR-T experimentan mejores tasas de respuesta general, supervivencia libre de progresión y supervivencia general.

• Existen posibles complicaciones de la terapia de Células CAR-T, como el síndrome de liberación de citocinas, la neurotoxicidad y la citopenia, pero estos efectos secundarios son tratables y, en la mayoría de las personas, se resuelven.

Puntos Destacados:

(02:20) Actualmente no se conoce una cura para el mieloma múltiple. Sin embargo, con una terapia adecuada, se puede prolongar la supervivencia, manteniendo una buena calidad de vida.

(02:41) El mieloma múltiple se caracteriza por recurrencias y períodos de remisión. Puede volverse refractario (no responde al tratamiento).

(06:18) Se han producido muchos avances en el tratamiento del mieloma múltiple. Los fármacos para su tratamiento se pueden agrupar en tres grupos: inmunomoduladores (lenalidomida, pomalidomida); inhibidores de la proteasoma (bortezomib, velcade) y anticuerpos monoclonales.

(09:23) La terapia de Células CAR-T es un tratamiento que implica células T o linfocitos T que se modifican genéticamente para reconocer y destruir las células cancerosas.

(17:42) Las posibles complicaciones de la terapia de Células CAR-T son tratables y, en la mayoría de las personas, se resuelven.

(23:11) En un estudio de 275 pacientes, la terapia de Células CAR-T Abecma® ayudó al 81 % de los pacientes con mieloma múltiple.

(25:10) En otro estudio, un producto de células CAR diferente, Carvykti®, ayudó hasta al 97 % de los pacientes.

(26:33) Ambos productos (Ide-cel/Abecma y Cilta-cel/Carvykti) son eficaces contra el mieloma refractario, incluso en pacientes penta-refractarios.

Transcripción de la Presentación:

(00:00) Introducción. [Julia Pan] Bienvenidos al Taller Terapia de Células CAR T para el Mieloma Múltiple: Qué Implica, Posibles Resultados. Mi nombre es Julia Pan y yo seré su moderadora para este taller. Es un placer presentarles a nuestro orador de hoy, el Dr. Tulio Rodriguez.

(00:22) El Dr. Tulio Rodríguez es Director de Hematología, Trasplante de Médula Ósea y Programa de Terapia Celular en el Centro Oncológico City of Hope de Chicago y Profesor de Medicina en la Universidad de Medicina y Ciencia Rosalind Franklin. Como hematólogo certificado, se especializa en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple y dedica gran parte de su vida profesional a comprender mejor la enfermedad. Por favor, demos la bienvenida al Dr. Rodríguez.

(01:05) [Dr. Rodriguez] Gracias por esa agradable introducción y gracias a la organización BMT InfoNet por la oportunidad de presentar esta información que espero que muchas personas tomen provecho.

(01:26) Objetivos. Vamos a comenzar con los objetivos. El objetivo de esta presentación es entender qué es el mieloma múltiple, cuáles son sus síntomas, y cómo se diagnostica; qué es la terapia de células CAR T, implicaciones de la terapia CAR T para el mieloma múltiple. Cuál es su eficacia; la toxicidad que está asociada con este tratamiento y cuáles son las direcciones futuras.

(01:56) Qué es el mieloma múltiple. Comenzando con qué es el mieloma múltiple, el mieloma múltiple es una malignidad del sistema inmunológico que afecta las células plasmáticas. Y qué son células plasmáticas? Son células que fabrican anticuerpos que atacan a los gérmenes y así nos protegemos de infecciones.

(02:20) Tratamiento. Para su tratamiento tenemos la quimioterapia. Hay también inmunoterapia y trasplante de células madre. No se conoce en el momento una cura para el mieloma múltiple. Sin embargo, con una terapia adecuada se alarga la sobrevida, manteniendo una buena calidad de vida.

(02:41) Características. El mieloma múltiple se caracteriza por recurrencias y periodos de remisión, hasta que en ocasiones la enfermedad se puede tornar refractaria.

(02:51) Síntomas del Mieloma Múltiple. ¿Cuáles son los síntomas? Los síntomas del mieloma múltiple son diversos. Tenemos dolor óseo, porque en algunas personas esta enfermedad involucra los huesos. Tenemos fatiga, infecciones recurrentes, porque como bien dije, es una enfermedad que afecta el sistema inmunológico. Podemos tener también fracturas óseas, por el envolvimiento de los huesos; insuficiencia de los riñones, insuficiencia renal, un nivel alto de calcio, hipercalcemia, con síntomas de pérdida de la memoria, neuropatías, etcétera.

(03:32) Hay también problemas neurológicos. Hay aumento de la viscosidad sanguínea, porque estas proteínas que estas células producen hacen que nuestra sangre se torne más viscosa, y una sangre más viscosa puede traer síntomas como sentir el pecho apretado, dificultad para respirar, problemas con la memoria, etcétera. Y también hay cambios en la orina, porque estas proteínas que estas células fabrican se pueden eliminar por medio de la orina y uno puede ver que la orina se torna turbida y hasta en algunas ocasiones espumosas.

(04:13) Diagnóstico del Mieloma Múltiple. Cómo diagnosticamos el mieloma múltiple? El diagnóstico de mieloma múltiple es clínico patológico. La biopsia solamente no es suficiente para hacer el diagnóstico del mieloma múltiple. Se toma, por ejemplo, un hemograma completo, el cual nos mide cuántos glóbulos blancos tenemos en la sangre, cuántos glóbulos rojos y plaquetas. La anemia es un hallazgo común y es un hallazgo que se utiliza para el diagnóstico del mieloma múltiple.

(04:46) También hay pruebas bioquímicas de sangre, las cuales pueden identificar problemas renales o hipercalcemia y, al igual que la anemia, se utiliza para diagnosticar el mieloma múltiple. Y hay pruebas de orina, las cuales pueden identificar proteínas de mieloma en la orina que han sido filtradas por los riñones.

(05:09) Hay una prueba que se conoce como electroforesis de proteínas en la orina, la cual nos puede decir que hay una proteína anormal y la inmunofijación en la orina nos identifica esta proteína anormal.

(05:24) El sistema inmune es complejo y uno de los problemas que tenemos con el mieloma múltiple es que nuestras inmunoglobulinas normales se pueden ver afectadas, y es necesario medir los niveles sanguíneos de estas proteínas. Muchas veces cuando tenemos una proteína anormalmente alta por producto de mieloma, las normales se nos afectan y comienzan a bajar, y por eso es que entonces estamos más predispuestos a desarrollar infecciones.

(05:55) Está la electroforesis de proteínas en el suero además de la orina y también la inmunofijación. Y por último, pero no menos importante, la biopsia de médula ósea, la cual nos dice cuántas células plasmáticas se encuentran en la médula ósea, que normalmente deben ser menos de 5%. En el mieloma múltiple se ven 10% o más.

(06:18) Medicamentos para el tratamiento del Mieloma Múltiple. Se han hecho muchos adelantos con el mieloma múltiple. Hay muchos tratamientos y se pueden agrupar en tres familias de medicamentos. Unos son los inmunomoduladores, por ejemplo, lenalidomida, pomalidomida. Los otros son inhibidores del proteosoma,

como bortezomib o velcade. Tenemos también anticuerpos monoclonales que se dirigen a un objetivo que se encuentra en las células de mieloma, que se conoce como CD38. O sea que la gran mayoría de los medicamentos que tenemos a la mano pertenecen a una de estas tres familias de medicamentos o de terapias.

(07:10) El tratamiento usualmente es muy efectivo, pero lamentablemente, como había dicho, el mieloma múltiple no es una enfermedad curable. Por lo tanto, siempre hay una recurrencia, y la pregunta es ¿qué sucede una vez estos medicamentos comienzan a dejar de funcionar?

(07:28) Mieloma Penta-Refractario: pronóstico pobre. Hubo un análisis en el 2019 por Gandhi y sus colaboradores, en el cual se analizó a estos pacientes que venían a tratarse una vez que habían desarrollado resistencia a estos medicamentos y, por ejemplo, en pacientes que presentan con una condición penta-refractaria, lo cual quiere decir que los dos tratamientos principales de los inmunomoduladores ya no están trabajando. Dos de los tratamientos de los inhibidores de proteosomas tampoco trabajan, y un anticuerpo monoclonal también deja de funcionar. Así que tenemos un paciente que lamentablemente no está respondiendo a cinco distintos medicamentos, y esa es la primera línea entrecortada.

(08:21) Para aquellos que no están familiarizados con este tipo de gráfica, recordemos que la línea horizontal mide el tiempo en meses, la línea vertical mide el número de pacientes. Así que con el tiempo vemos como esa línea comienza a bajar. La que está mucho más cerca de esta línea vertical representa este número de personas que tienen una enfermedad penta refractaria y la sobrevida lamentablemente de es menos de 6 meses.

(08:55) Es más, cuando tenemos el grupo completo, que ya estamos hablando del grupo que se ha tratado con inmunomoduladores e inhibidores del proteosoma y anticuerpos monoclonales, la sobrevida es solamente de 8 meses, o sea que, aunque uno no tenga una enfermedad penta refractaria, ya estamos tratando en una situación que es un poquito difícil.

(09:23)  ¿Qué es la terapia de células CAR T? Como tratamiento a esta situación tan complicada surge el tratamiento de células CAR. ¿Qué es la terapia de células CAR? La terapia es básicamente el nombre que se le da a una terapia que involucra a las células T o linfocitos T que se modifican genéticamente con receptores de antígenos quiméricos y que se diseñan para reconocer antígenos específicos en las células de cáncer. Esto conduce a la activación y proliferación de estas células que terminan destruyendo las células de cáncer o células malignas.

(10:04) Así que estas células CAR T se consideran un fármaco vivo, ya que tienden a persistir durante largos periodos de tiempo. Por lo general, las células CAR T se crean a partir de las propias células sanguíneas del paciente.

(10:18) Células CAR T: Mecanismo de acción. Para entender un poco más claramente de lo que estamos hablando, este es un diagrama de cómo es que estas células CAR T trabajan. A la izquierda de la pantalla tenemos el linfocito T, que es un linfocito normal. A la derecha tenemos la célula de cáncer. Este linfocito se recolecta de la sangre del paciente, se envía a un laboratorio, y ahí se le inserta un mensaje a su núcleo. Y ahora estas células, que son del paciente de cáncer, tienen la propiedad de manifestar un antígeno, que es como si fuera un magneto, un imán, que ahora tiene la capacidad de identificar a esta célula de cáncer. Así que se une a este antígeno que la célula de cáncer está presentando.

(11:24) Una vez que pasa esta reacción, se empiezan a multiplicar estas células de CAR y a eliminar las células de cáncer, por medio de la secreción de proteínas,  y esto es lo que se conoce como células CAR T que, otra vez, es un fármaco vivo, porque se obtienen las células del paciente, se modifican y se envían de regreso para ser transfundidas en la sangre del paciente, y así eliminar el cáncer.

(11:58) Este es un tratamiento novel que ha cambiado la manera que estamos tratando el mieloma avanzado, una vez que ya los otros medicamentos dejan de funcionar. Entonces, estamos hablando de células que pueden identificar proteínas en la superficie de estas células de cáncer.

(12:19) Objetivo en Mieloma: Antígeno de Maduración Célula -B. Cuando tenemos una célula de mieloma hay varios objetivos que se pueden explotar, que se pueden utilizar para eliminar estas células. Por ejemplo, el CD38 es lo que estamos hablando de los anticuerpos monoclonales que son parte del tratamiento estándar del mieloma múltiple, pero para las células CAR el que se prefiere es el BCMA que se traduce como antígeno de maduración células B o B-cell maturation antigen.

(12:54) Así que esta proteína que se expresa en las células de mieloma y no se expresa en células normales, es un objetivo ideal porque uno puede construir una célula CAR que vaya y se dirija hacia este objetivo sin afectar necesariamente las células normales.

(13:17) Terapia Células CAR dirigidas a BCMA aprobadas por el FDA. Entonces, cuando tenemos un linfocito T que lo estamos entrenando para que elimine el cáncer, podemos ya tener dos tipos de productos: los que están ya siendo aprobados por el FDA, que llamamos uno Abecma o Ide-cel, y también Carvykti o Cilta-cel. Estos son los dos productos y, como vemos, tiene un pedacito que está dentro de la célula y uno que se empieza a salir de la célula, que es el que se une a la célula maligna de cáncer.

(14:00) Si uno presta atención cuidadosamente, verá que el Cilta-cel al final se divide en dos pequeños segmentos, cuando en el Ide-cel es solamente uno. Así que esto probablemente le da un poco de ventaja a este tipo de células CAR en comparación, por ejemplo, con el Abecma.

(14:27) Terapia de células T con CAR. Siguiendo con la presentación, la manera que obtenemos estas células y que las utilizamos como una droga, pues se extraen de la sangre del paciente, que es lo que uno ve en la parte alta de esta gráfica, y se preparan las células CAR T en el laboratorio, como lo vieron anteriormente. Ahí es donde se desarrollan los receptores. Estas células se expanden en el laboratorio, uno deja que se multipliquen y de ahí, una vez que están multiplicadas y están ya preparadas para atacar el cáncer, se envían de nuevo al hospital, donde se le infunden al paciente, y ahí uno ve la reacción que les enseñé unos minutos atrás.

(15:18) Recolección de células CAR. La recolección de estas células se hace por un medio de línea periferal. En algunos casos se utiliza un catéter central y, obviamente, estos pacientes pasan por una evaluación y examen físico. La duración es aproximadamente 5 horas, porque esta sangre se debe filtrar lentamente para evitar que haya problemas de hipovolemia, para evitar que sea un insulto intenso a la hemodinámica del paciente.

(15:57) Posibles complicaciones de la Terapia de Células CAR. Hay posibles complicaciones de la terapia de células CAR. Por ejemplo, hay algo que se conoce como el síndrome de liberación de citocinas. También está la neurotoxicidad, citopenias. Lo que quiere decir esto es que las células normales, glóbulos blancos, rojos, plaquetas, pueden bajar a un nivel en el que se necesiten transfusiones o, algunas veces, hasta antibióticos.

(16:29) Síndrome de Liberación de Citocinas. En el caso de la liberación de citocinas, este síndrome se caracteriza por fiebre, porque es una inflamación. Cada vez que uno dirige el sistema inmune hacia un objetivo, ya sea una bacteria, un virus, cáncer, uno va a desarrollar unos síntomas que son frecuentes como fiebres, dolor muscular, en algunas ocasiones hasta náuseas, vómitos, y diarreas. Puede haber una fatiga significativa. Esto se conoce como el síndrome de liberación de citocinas, que no es otra cosa que el sistema inmunológico activado y atacando un objetivo.

(17:20) Síntomas asociados con Neurotoxicidad. Los síntomas de neurotoxicidad no se entiende muy bien por qué pasan, pero ocurren. Esto se caracteriza por dolores de cabeza; puede haber dificultad para expresar lo que uno quiera comunicar. En algunos pacientes puede haber algo de confusión, delirio, ansiedad, dificultad para mantenerse despierto, cambios en la escritura, dificultad para prestar atención.

(17:42) Afortunadamente, estas complicaciones, estos efectos secundarios tienen tratamiento. En la gran mayoría de las personas se resuelve. En el caso de los síntomas asociados con neurotoxicidad, se utilizan esteroides, y en los pacientes que yo he tenido, que han desarrollado esto, la gran mayoría en menos de 24 horas están mejor o, en algunos casos, hasta el problema está resuelto. Igualmente, este síndrome de liberación de citocinas tiene un antídoto que es un bloqueador de una interleuquina-6, que se da cada 8 horas, y la gran mayoría de los pacientes empiezan a mejorar rápidamente. O sea que estos son síntomas que se desarrollan algunas veces y tienen tratamiento.

(18:29) Terapia de Puente. Para la administración de células CAR, como habíamos dicho, se obtienen estas células de un laboratorio. Algunas veces la manufactura en estos laboratorios puede tardar un tiempo. Puede tardar de tres a cuatro semanas. Por lo tanto, algunos pacientes necesitan un tratamiento para evitar que el mieloma progrese mientras uno esté esperando por la fabricación o la manufactura de estas células. 

(18:55) Así que esta Terapia de Puente puede ser quimioterapia, inmunoterapia, radiación, esteroides, etcétera. Eso va a depender de cuán grave y agresiva sea la enfermedad del paciente. Este término de terapia de puente se utiliza porque conecta el periodo desde la colección de las células y el envío hacia el laboratorio, y lo que toma en que se manufacturen y se envíen de vuelta para que sean infundidos en el paciente.

(19:26) Linfo-depleción. Algo que hacemos una vez que hemos tratado al paciente y recibimos las células de vuelta y están listas para la infusión, es lo que llamamos linfo-deplesión. Nuestro cuerpo, nuestros linfocitos están encargados de eliminar bacterias, cáncer como sabemos, pero también pueden rechazar estas células CAR que están de vuelta. Por lo tanto, se da un poco de quimioterapia para bajar el sistema inmune, para suprimir el sistema inmune.

(19:57) Por lo tanto, estas células CAR que se infunden, ahora tienen la capacidad de proliferar sin que se rechacen. Por ejemplo, en esta gráfica hay dos tipos de CAR: uno es el CAR con CD4 y el CAR con CD8, pero la línea roja representa pacientes que han recibido esta quimioterapia antes de la infusión, y la línea negra es las células CAR sin la quimioterapia previa.

(20:28) Como vemos, la línea roja significa que si se da quimioterapia antes de que se le infundan las células al paciente, estas células tienen la capacidad de proliferar y de aumentar su número, y también duran más activamente. Por lo tanto, el tratamiento estándar es dar una quimioterapia que no es alta. Esto es como lo que se utiliza en trasplantes; es una dosis suficiente para suprimir el sistema inmune y permitir que estas células CAR se sigan proliferando, se activen y se tornen más efectivas.

(21:08) Infusión de células CAR T. La infusión de las células CAR T se puede hacer en la clínica o en el hospital. Esa sí es muy rápida. En menos de una hora la la infusión está completada. Las reacciones por la infusión no son comunes y los signos vitales se monitorean constantemente para asegurarse que todo se mantiene de una forma efectiva y sin riesgos. Se asegura el acceso intravascular, eso es importante porque uno no quiere perder estas células por una extravasación.

(21:48) Les quiero demostrar por ejemplo cuán efectivos son estas células. Aquí tenemos un PET scan de un paciente con mieloma a la izquierda. Todas esas líneas negras en los huesos son tumores y envolvimiento por el mieloma. Lo que se ve a la derecha es como todo el mieloma se ha ido y esto es una persona que tiene enfermedad refractaria, no está respondiendo a ningún otro tipo de tratamiento.

(22:17) Así que lo que vemos arriba es fisiológico. Eso no es anormal, es que el contraste que uno da para detectar el cáncer está trabajando, está transportándose por la sangre, y en el cerebro hay una acumulación grande, por eso uno lo ve así, pero no es un tumor. Igual que las dos que uno ve así como que son como dos cadenitas, esos son los uréteres, y al final está la vejiga. Eso no es tumor, eso es normal.

(22:45) Pero si vemos otra vez el lado izquierdo, eso está lleno. Los huesos están llenos de mieloma y esto no es por la quimioterapia que se dio antes de las células. Esto es solo resultado de estas células. O sea que es un tratamiento extraordinario, libre de quimioterapia, y trabaja cuando otros medicamentos y otras intervenciones dejan de trabajar.

(23:11) Resultados con Idecabtagene Vicleucel. Aquí hay un estudio que se publicó no hace mucho tiempo atrás, en el 2021, y la razón por la cual yo presento este resultado es para que uno tenga en mente lo primero que yo presenté. Los pacientes que tienen enfermedades penta- refractarias, cuyo pronóstico es extremadamente pobre, alrededor de 275 pacientes que se incluyeron en este análisis, todos ellos con enfermedades refractarias, ya no estaban respondiendo anticuerpos monoclonales, se trataron con este tipo de CAR T conocido como Abecma y, como vemos, el 81 por ciento de los pacientes respondieron al tratamiento.

(24:08) Estamos hablando de que este tratamiento utilizó una dosis de células CAR un poquito alta. Como vemos, 450 millones por kilogramo, pero de una manera muy efectiva. La respuesta de pacientes que entraron en remisión completa fue de 33 por ciento. Lo importante también que se vio en este análisis es que aproximadamente 59 por ciento de los pacientes todavía tenían evidencia de células CAR en la sangre 6 meses después de la infusión y algunos hasta un año después. Por lo menos en casi 40% de los pacientes estas células todavía estaban funcionando activadas un año después, lo cual explica por qué este tratamiento resulta ser sumamente efectivo.

(25:10) Resultados con Cilta-cel (Carvykti). El otro producto conocido como Carvykti, también se estudió en este tipo de población. Pacientes con enfermedades que ya se habían tornado refractarias, que el tratamiento estándar no estaba funcionando, también en este caso pacientes que ya habían tenido tres o más tratamientos, se trataron con estas células CAR.

(25:43) Aquí también se vio una respuesta de hasta 97 por ciento y respuestas completas hasta casi un 70 por ciento, 67 por ciento. Cuando uno mira también la supervivencia global, uno se da cuenta que es completamente distinta a la primera gráfica que yo les mostré. Inclusive la sobrevida media, que quiere decir cuál es el tiempo donde la mitad del grupo ya no le está yendo tan bien, al momento de este análisis todavía eso no se había obtenido. Lo que quiere decir es que más de la mitad del grupo seguía yéndole bien al momento del análisis de este estudio.

(26:33) Así que los dos productos demuestran una efectividad en contra del mieloma que es refractario, aún hasta en pacientes penta- refractarios.

(26:49) Factores que afectan resultados. Ahora, el resultado de estos tratamientos no solamente depende de las células. Hay que tomar en cuenta las características de la enfermedad. Si la enfermedad está fuera de la médula ósea, si tiene mutaciones de alto riesgo, cuánta enfermedad en el cuerpo, si es una enfermedad limitada, si es un estadio avanzado. Algunos pacientes habían recibido tratamiento con un objetivo BCMA anteriormente y, usualmente, si ha sido menos de 6 meses, es más difícil para las células CAR que funcionen.

(27:27) Hay características del paciente que son muy importantes como, por ejemplo, la condición física. Pacientes más jóvenes usualmente tienen una respuesta mejor. Si son pacientes con enfermedades, si están frágiles, etcétera. Como enseñé en las diapositivas anteriores, estos dos productos aparentan ser muy efectivos.

(27:54) Una de las preguntas que algunas personas tienen es Cuál es

el mejor? ¿Hay alguno que se pueda utilizar preferiblemente sobre el otro? Y hay que tener un poco de cuidado con este tipo de análisis, porque hasta el momento de hoy no hay un estudio en el cual estos dos productos se hayan comparado en el mismo centro, por los mismos investigadores, en pacientes similares. Lo que se ha hecho es que se ha analizado, una vez estos dos estudios concluyeron, se ha hecho un análisis, o lo que yo le llamaría, intelectualmente, pues uno trata de llegar a una conclusión de cuál producto sería mejor. Pero otra vez, estos productos no se han comparado directamente.

(28:53) Comparación de Ide-cel y cilta-cel. Pero sí ha habido una comparación estadística, y en esta comparación, como vemos, la línea verde es Carvykti y la línea más oscura, gris, es Abecma y este análisis cuando uno toma pacientes que se reportaron en un estudio y los compara con pacientes que se reportaron en el otro, y uno procura que las características de ambos pacientes sean similares, uno pues concluye que, aparentemente, Carvykti podría tener una mejor respuesta a largo plazo, comparado con Abecma.

(29:35) Quiero recalcar que cuando uno compara todas estas líneas con la primera que vimos, las dos son sumamente distintas, ofrecen un beneficio que es estadísticamente significativo. Ahora, si yo tuviera que escoger entre las dos, aparentemente, en base a un análisis que se hace después, uno analiza los estudios en vez de analizar los pacientes, pues el Carvykti aparenta tener un poco de ventaja.

(30:05) Síndrome de Liberación de Citocinas. El síndrome de liberación se vio en los dos estudios, en los dos grupos de pacientes estudiados. Con el Abecma, se vio en un 84 por ciento; severamente, en 5 por ciento. Cuando uno lo ve en el Carvykti, es verdad que la respuesta fue mejor y prolongada, pero hubo un 95 por ciento de síndrome de liberación de citocinas, lo cual sugiere que, aparentemente, este síndrome de liberación de citocinas se asocia con efectividad. O sea, mientras más fiebre nos da, mientras más dolor muscular, pues como que mejor está trabajando el producto. Pero, otra vez, estas son observaciones que deben comprobarse en estudios que sean diseñados y prospectivos. Así que por el momento, estos son más análisis intelectuales estadísticos.

(31:03) La liberación de citocinas, como habíamos hablado, puede aparecer con fiebres, baja presión arterial, bajos niveles de oxígeno. Sin embargo, como dije anteriormente, hay antídotos y tratamientos para este tipo de complicación.

(31:20) Neurotoxicidad (ICANS) En cuanto a la neurotoxicidad. también se ve en ambos estudios. Interesantemente, aquí no hubo una diferencia tan marcada como se vio en la liberación de citocinas. Cuando uno toma todo tipo de neurotoxicidad, 18 por ciento comparado con 17 por ciento. Cuando son severas, uno está hablando de 3 por ciento versus 2 por ciento. O sea que en ese renglón no hay una diferencia significativa.

(31:53) Como había mencionado, los efectos secundarios de las células CAR no solamente son liberación de citocinas y neurotoxicidad, sino también bajos conteos de células sanguíneas como citopenias,- como glóbulos rojos, glóbulos blancos, plaquetas, etcétera.

(32:11) Bajos conteos celulares prolongados (citopenia). En este análisis donde se compararon los dos productos, también se vio que tenían un riesgo de citopenia. Esto se definió como cuando uno tiene estos conteos bajos por más de 3 meses, por más de 90 días. Y esto podía verse hasta en una tercera parte de los pacientes, pero la gran mayoría no son severos. No quiere necesariamente decir que el paciente necesite transfusiones o intervenciones, aunque yo he tenido pacientes que sí han tenido la necesidad de transfusiones de sangre, transfusiones de plaquetas y hasta utilizando antibióticos para prevenir infecciones.

(32:55) Pero la enfermedad ha respondido tan bien que, una vez que esos conteos celulares se empiezan a normalizar, el paciente a los dos años o luego está en remisión y no ha necesitado más tratamiento. O sea que estos efectos secundarios no están ahí para convencer a las personas de que no utilicen el tratamiento, sino para estar preparado para identificarlos, y tener un plan para manejar estos efectos secundarios. Porque los efectos secundarios no son suficientes para decirle a una persona que no vaya por un tratamiento que es tan necesario como este.

(33:38) Siguiendo esa línea de pensamiento, hay un efecto secundario que es raro, pero importante, que son las malignidades secundarias. Cuando uno tiene un diagnóstico de cáncer y se le da tratamiento, muchas veces ese cáncer se va, pero lamentablemente la persona puede desarrollar otro tipo de cáncer. Eso se ve en muchas personas porque tienen una predisposición genética para desarrollar cáncer. Cuando digo muchas personas, cuando uno ve el cáncer en general, en el mieloma no es tan común.

(34:11) Cuando uno toma una malignidad, o sea por ella propia, no es que uno vea muchas personas con otras malignidades secundarias, pero se han visto malignidades secundarias después de un tratamiento con células CAR. Si es porque las células CAR están creando esta malignidad, o es porque la persona está viviendo ahora más tiempo y tiene la posibilidad de desarrollar algo más, eso está en juicio.

(34:57) Malignidades Primarias Secundarias - Ide-cel (Abecma). Así que se ha visto bien pocas veces, 33 de más de 800 pacientes.

(35:03) Advertencia del FDA para Terapia de Células CAR, pero los beneficios son mayores que el riesgo de cáncer secundario. El FDA también ha tenido reportes de 22 casos. Cuando estamos hablando de que 27,000 dosis se han dado en los Estados Unidos, todos los productos aparentemente están involucrados. No es que un producto sea más que otro.

(35:23) Futuro? Células CAR más temprano: Ide-cel (Abecma). Y qué tal en el futuro? En el futuro vamos a tener células CAR que se ofrezcan más temprano, en vez de esperar a que la persona se ponga refractaria. Y eso se ha visto con el Abecma, que es lo anaranjado. Uno ve que la respuesta es mejor que el tratamiento estándar. Lo mismo aplica para el Carvykti. Uno ve otra vez la línea anaranjada, que quiere decir que la sobrevida y la respuesta es mejor que el tratamiento estándar.

(35:50) Células CAR T alogénicas. Algo que viene en el futuro y que ahora mismo yo participo en un estudio de muchos centros que están uniendo esfuerzos es CAR T con células alogénicas, que quiere decir que un donante nos está dando las células CAR, en vez de utilizar las células del paciente. Porque las células del paciente algunas veces pueden estar cansadas, pueden estar deficientes, y una célula CAR T de un donante puede ser, en teoría, una célula que está más fuerte.

(36:21) Resumen. Así que, en resumen: el mieloma tiene manifestaciones sistémicas que causan una deficiencia inmunológica, y el mieloma penta-refractario tiene un pronóstico muy pobre. Ahora, las células CAR T mejoran los resultados en pacientes con mieloma, especialmente cuando estamos hablando de mieloma penta-refractario.

(36:43) La mayoría de los efectos secundarios observados con células CAR T son manejados efectivamente. Los beneficios de las células CAR T son mayores que el riesgo de desarrollar, por ejemplo, malignidades secundarias, y hay nuevos objetivos celulares y células CAR T alogénicas que son parte del futuro tratamiento del mieloma.

(37:07) En este momento estamos viendo, básicamente, una revolución en cómo estamos tratando estas malignidades. Estamos hablando de que ya no solamente descansamos en la utilización de químicos, pero que ahora tenemos una manera de hacer que nuestro cuerpo se torne más fuerte, y que nuestro sistema inmunológico sea capaz de eliminar las células de cáncer. Por si eso falla, se está trabajando en hacer más potente el sistema inmune de un donante y recibir estas células para que así se pueda eliminar el cáncer también.

(37:42) Muchas gracias por la atención. Espero que esta información sea de beneficio para aquellos que están escuchando esto por un interés personal, o porque tengan un familiar o una amistad. Gracias nuevamente y cualquier pregunta estoy en la mejor disposición de contestarla.

Sesión de Preguntas y Respuestas

(38:04) [Julia Pan] Gracias, Dr. Rodríguez, por su excelente presentación. Ahora comenzaremos la sesión de preguntas y respuestas. La pregunta es: ¿El mieloma múltiple es hereditario?

(38:47) [Dr. Rodríguez] La respuesta es no. Aunque pueda haber una incidencia que sea un poco más alta, la gran mayoría de las personas con mieloma no tienen un pariente o un miembro de la familia que tenga mieloma también. Ciertamente, yo he visto muchos pacientes con mieloma múltiple durante mi carrera. Yo llevo más de tres décadas tratando pacientes con mieloma múltiple y, estadísticamente, siempre la probabilidad de que uno vea una persona que tenga un familiar cercano con una enfermedad idéntica o parecida.

(39:30) Por ejemplo, yo he tenido hermanos. He tratado al paciente aquí en Illinois y él tiene una hermana en Florida que también fue diagnosticada con mieloma múltiple. He tenido a una hija cuya mamá tuvo mieloma múltiple, pero también he tenido dos esposos que ninguno de los dos ha tenido ningún tipo de relación familiar de ninguna manera, y los dos lamentablemente fueron diagnosticados con mieloma múltiple.

(39:58) O sea que parte de esto también es que cuando uno tira un grupo de monedas al aire, algunas pueden caer encima de la otra y no necesariamente quiere decir que hay un patrón. Así que la respuesta es no. No es necesario ver a toda la familia y ver si ellos tienen mieloma múltiple también. Uno va a perder recursos y tiempo, porque la respuesta es no.

(40:27) [Julia Pan] Gracias, Doctor. Muchas gracias por su respuesta. La siguiente pregunta: ¿Cuáles son los beneficios de la terapia con anticuerpos monoclonales frente a la terapia con células CAR T?

(40:42) [Dr. Rodríguez] La terapia con anticuerpos monoclonales, para comenzar, pudieran tener objetivos en las células que son diferentes. Las diferencias con las células CAR es que son tratamientos que están disponibles inmediatamente. Si yo necesitara un anticuerpo monoclonal, pues voy y lo prescribo y en la farmacia lo buscan y lo administramos.

(41:15) En cuanto a las células CAR, pues yo tendría que filtrar la sangre del paciente, enviarlas a un laboratorio, esperar que haga la manufactura. Allá se encargan de que no solamente se multipliquen las células, sino que secreten esas proteínas que se encargan de eliminar el cáncer. Y una vez se hace todo eso y se mantiene las células en un ambiente estéril, las envían de vuelta. Por eso puede tardar de tres a cuatro semanas para yo tener ese tratamiento en mis manos. El anticuerpo monoclonal está disponible, básicamente, inmediatamente.

(41:54) Ahora, hay una diferencia grandísima: estas células CAR se han utilizado en pacientes que ya no están respondiendo a anticuerpos monoclonales.

(42:08) Quiero aclarar también que hay otro anticuerpo monoclonal que se utiliza, que es parecido a las células CAR T, que se podría traducir como productos que alteran las células T y son bi específicos. Lo que quiere decir esto es que toman una célula T y la ponen en contacto con la célula de mieloma, y lo hacen básicamente dirigido al mismo objetivo que utiliza la célula CAR, que es el BCMA. Esos bi específicos son anticuerpos monoclonales que están un poquito más avanzados.

 (43:08) De la misma manera, sí están en la farmacia, están disponibles. La sobrevida es más corta. Así que es un tratamiento que tengo que repetir muchas veces. Lo tengo que dar una vez a la semana para que sea efectivo, mientras que las células CAR T se infunden una sola vez, y eso es suficiente como para tratar al paciente efectivamente.

(43:33) [Julia Pan] Muchísimas gracias, Doctor. Siguiente pregunta: ¿Puede hablar sobre el síndrome mielodisplásico (MDS) después de la terapia con células CAR T para pacientes con mieloma?

(43:49) [Dr. Rodríguez] Eso es raro. Usualmente este síndrome mielodisplásico es un síndrome porque se parece a la mielodisplasia que se diagnostica fuera del campo de mieloma múltiple. Pero es parecido a las citopenias.

(44:12) Mielodisplasia es un término que se utiliza. Mielo quiere decir médula ósea. Displásico es algo anormal que tiene una forma anormal. Así que estas células se ven anormales cuando uno las mira por debajo del microscopio.

(44:27) En el caso de las células CAR T, cuando se desarrolla este tipo de síndrome, no necesariamente hay células que se vean anormales, sino que son células que ahora están en bajos niveles. Si esto es por un fenómeno inmunológico, pues no se entiende bien en este momento. Cuando yo hablo de que no se entiende bien, yo he tenido conversaciones hasta con los investigadores que fabrican estas células en el laboratorio, y ellos no entienden bien por qué este fenómeno pasa.

(45:02) Lo que sí sabemos es que cuando ocurre en algunas personas puede tardar hasta 90 días. La gran mayoría de las personas se van a recuperar de estas citopenias, de estos números que están debajo de lo normal. Algunas personas pueden necesitar transfusiones; otras no. Pero, otra vez, la gran mayoría se va a recuperar de este fenómeno.

(45:29) [Julia Pan] Muchísimas gracias, Doctor. Siguiente pregunta de la audiencia: ¿Debería recolectar células madre después de la terapia con CAR T si se encuentra una enfermedad residual mínima, para poder usarlas en el futuro en caso de recaída?

(45:48) [Dr. Rodríguez] Eso es una pregunta más hipotética. El problema con obtener células madre una vez se ha hecho la terapia CAR T es que usualmente los pacientes que reciben CAR T se han expuesto a muchos tipos de tratamiento, muchos tipos de quimioterapia, y algunos de ellos ya han tenido trasplante de células madre. Por lo cual, esa médula, las células madre, la reserva de células madre no es la ideal, y muchas veces el obtener estas células madre y filtrar la sangre para obtenerlas no resulta en algo efectivo.

(46:33) Lo que sí se ha hecho, y yo he tenido colegas que han ido por esa ruta, es pacientes que por ejemplo inicialmente, cuando se comenzó a tratar su mieloma, tuvieron un trasplante de células madre, muchos de nosotros tenemos un producto residual. Lo que quiere decir es que cuando colectamos esas células madre, guardamos la mitad, por si acaso se necesita en el futuro.

(47:03) Yo he tenido casos en que se da el tratamiento de células madre, y ya este paciente tuvo un trasplante de células madre 3 años atrás, pero ahora desarrolló ese síndrome mielodisplásico. Ahora no hay células blancas, las células rojas y las plaquetas bajaron. Este paciente está necesitando transfusiones. Una manera de traer esto de vuelta, de normalizar estas células, es ir al congelador, y buscar aquellas células madre que habíamos guardado por si acaso necesitábamos un segundo trasplante, e infundirlas. Eso se ha hecho, y las células vuelven a su normalidad.

(47:47) Sin embargo, hay que tener cuidado, porque una de las preguntas es estoy infundiendo células de cáncer. Porque, aunque sean mínimas, uno no lo sabe. Así que en este momento, es algo experimental. No quiere decir que sea malo, sino que cuando uno lo hace, tiene la obligación de reportar los resultados, de mantenerlos, para análisis futuros. Eso es lo que quiere decir bajo un estudio clínico, que se haga de una manera controlada, y que los resultados se obtengan y se analicen.

(48:21) [Julia Pan] Muchísimas gracias, Doctor. Siguiente pregunta: ¿Se pierde cabello cabello con CAR T como se pierde con el trasplante?

(48:32) [Dr. Rodríguez] La respuesta es no. La gran mayoría de las veces es no. No hay un efecto directo de las células CAR T sobre el cabello como con el trasplante de células madre. La razón es que la pérdida del cabello en el trasplante de células madre no está mediado por las células madre sino por la quimioterapia que se utiliza antes de infundir las células madre, que afecta el crecimiento de las células.

(49:01) La quimioterapia que se utiliza en las células CAR es una dosis pequeña para inmunosuprimir el cuerpo y evitar que el cuerpo rechace la células CAR. Por lo tanto, no tiene un efecto significativo sobre el cabello.

(49:17) [Julia Pan] Gracias, Doctor. Siguiente pregunta: ¿Qué vacunas se deben volver a recibir después de CAR T si el paciente fue revacunado apenas unos años antes después de un autotrasplante de células madre?

(49:33) [Dr. Rodríguez] Cuando se dan estos tipos de tratamientos hay una disregulación del sistema inmunológico y uno trata entonces de ofrecer las vacunas que el CDC normalmente recomienda. Muchas de estas vacunas que estamos dando después de células CAR T, o después del trasplante de células madre, son vacunas que se recomiendan para la población en general cada 10 años, para reforzar el sistema inmunológico.

(50:07) En este tipo de tratamiento, nosotros evitamos vacunas que sean derivadas de organismos vivos. Hay vacunas que son virus atenuados, como es la viruela, el sarampión. Ese tipo de vacunas nosotros no las utilizamos hasta por lo menos 2 años luego de la intervención de terapia celular. Lo que utilizamos como difteria, tétanos, pertusis, eso sí lo hacemos alrededor de 6 meses después de la intervención celular, porque pensamos que en ese momento el sistema inmunológico va a estar suficientemente fuerte como para crear una respuesta que es la que queremos para una vigilancia de enfermedades a largo plazo.

(50:55) [Julia Pan] Muchísimas gracias, Doctor. Bueno nos estamos quedando sin tiempo así que esta será nuestra última pregunta. ¿Cómo puedo someterme a un trasplante o a una terapia de células CAR T si no tengo un cuidador?

(51:11) [Dr. Rodríguez] Eso es un poco difícil. Estaremos en desventaja si nos sometiéramos a una terapia CAR T si no tenemos algún cuidador. El cuidador no tiene que ser un cuidador. Lo que hemos hecho en ocasiones en que no tenemos una persona específica, es que buscamos a un grupo ya sea de miembros de una iglesia, un grupo de amistades.

(51:40) Uno de los problemas, por ejemplo con las células CAR, como hablamos, es la neurotoxicidad. La neurotoxicidad que afecta la memoria, que afecta la manera en que la gente se expresa, algunas veces puede ser bien sutil. Nosotros tenemos una serie de preguntas y, para identificar si alguien está desarrollando un tipo de de deficiencia como esa, como por ejemplo, uno pregunta ¿en qué ciudad está? ¿Quién es el presidente? Si pueden identificar una mesa o una silla.

(52:15) Muchas veces el cuidador es quien nos dice “ella siempre se acordaba del nombre del perro y ahora no puede decirme el nombre del perro”. Mientras tanto está hablando perfectamente, se acuerda de todo, mantiene una conversación con nosotros y jamás nos hubiéramos imaginado. Pero, cuando nos pregunta cómo se llama el perro, es que ha vivido con ella por 10 años. Ya uno empieza a darse cuenta que hay un cambio. Así que por eso un cuidador es tan necesario, porque de otra manera una persona va con mucha desventaja comparado con el que se va durante ese tratamiento con un cuidador.

Cierre

(52:55) [Julia Pan] Gracias, Doctor. En nombre de BMT InfoNet y nuestros Socios me gustaría agradecerle, Dr. Rodríguez, por una presentación muy útil, y gracias a la audiencia por sus excelentes preguntas. Por favor, contáctese con BMT InfoNet si podemos ayudarlo de alguna manera