Terapia de Células CAR T para el Linfoma

Terapia de Células CAR T para el Linfoma

(CAR T Cell Therapy for Lymphoma)

Presentador: Dr. Javier Munoz, MD MS MBA, Director del Programa de Linfoma, Mayo Clinic Arizona

28 de Abril de 2024

La presentación dura 53 minutos, seguida de 14 minutos de preguntas y respuestas.

Resumen: La terapia de células CAR T es un tratamiento nuevo para pacientes que tienen ciertos tipos de linfoma no Hodgkin. Conozca lo que implica someterse a una terapia de células CAR T, quién es un buen candidato y los posibles resultados.

Puntos Destacados:

• La terapia de células CAR T es un tipo de inmunoterapia que utiliza las propias células inmunitarias del paciente, las células T, para atacar las células cancerosas.
• La terapia de células CAR T está actualmente aprobada para pacientes diagnosticados con Linfoma Difuso de Células B Grandes, Linfoma de Células del Manto y Linfoma Folicular.
• Se están realizando ensayos clínicos para explorar si la terapia de células CAR T es un tratamiento eficaz para pacientes con otras enfermedades como el linfoma de Hodgkin.

Puntos Clave:

(0:18:45) Los pacientes que no son elegibles para un autotrasplante de células madre pueden calificar para la terapia de células CAR T.

(0:19:27) Factores como la edad biológica, la aptitud física, las comorbilidades, el riesgo de toxicidad y las características de la enfermedad son importantes para determinar si un paciente es un buen candidato para la terapia de células CAR T.

(0:21:27) Es importante que el paciente tenga un cuidador disponible las 24 horas del día, los 7 días de la semana para monitorearlo e informar cualquier problema al equipo CAR-T.

(0:22:06) La terapia de células CAR T puede tener efectos secundarios graves y es por eso que debe haber una conversación muy directa entre el paciente, el médico y la familia.

(0:22:24) La terapia de células CAR T es un proceso de varias semanas que implica recolectar células T de la sangre del paciente, enviarlas a un laboratorio donde se convertirán en células CAR T y luego reinfundirlas en el paciente.

(0:23:37) Los pacientes pueden recibir algo de quimioterapia mientras esperan que las células CAR T regresen al hospital. Esto se llama terapia puente.

(0:29:30) Los resultados después de la terapia de células CAR T pueden ser mejores que los logrados con un trasplante de médula ósea.

(0:33:56) Los dos efectos secundarios principales de la terapia de células CAR T son el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y la neurotoxicidad (ICANS).

(0:34:42) El síndrome de liberación de citoquinas varía en intensidad y en algunos casos puede poner en peligro la vida.

(0:38:01) La neurotoxicidad (ICANS) provoca un cambio temporal en el estado mental. Los síntomas incluyen confusión, lentitud para responder preguntas, incapacidad para contar hacia atrás y, en casos raros, convulsiones.

(0:40:35) La neurotoxicidad es reversible en la mayoría de los casos.

Transcripción de la Presentación:

(0:00:00) Introducción. Bienvenidos al Taller Terapia de Células CAR T para el Linfoma. Mi nombre es Julia Pan y seré la moderadora en este Taller. Es un placer presentarles al orador de hoy, el Dr. Javier Muñoz.

(0:00:18) El Dr. Javier Muñoz se especializa en el tratamiento de linfomas y es el Director del Programa de Linfoma de la Clínica Mayo en Arizona. Está certificado en Hematología, Oncología Médica y Medicina Interna y ha sido investigador principal en múltiples ensayos de linfoma de vanguardia, incluida la inmunoterapia y las células CAR T. Su objetivo personal es el desarrollo de agentes no quimioterapéuticos, a través de ensayos clínicos novedosos, para atender a los pacientes que padecen cáncer. Demos entonces la bienvenida al Dr. Muñoz.

(0:01:11) [Dr. Muñoz] Buenos días. Quiero agradecer a los organizadores por invitarme. Quiero agradecer a todos ustedes por su tiempo. Yo nací en Lima, Perú. Estudié en la Universidad Peruana Cayetano Heredia. Actualmente trabajo en la Clínica Mayo en Arizona. Es un orgullo poder presentar hoy día sobre las células CAR T. Yo he sido investigador en varios ensayos clínicos de células CAR T, y feliz comparto mi experiencia. Gracias nuevamente. Estos son mis conflictos de interés.

(0:01:47) Objetivos. Es un honor para mí presentar este tema que es muy novedoso, muy excitante. Pueden ver el título en la diapositiva. Estos son los objetivos en un cambiante panorama terapéutico: Obtener información sobre los medicamentos CAR T aprobados recientemente por la FDA en Estados Unidos para pacientes con linfoma; identificar los desafíos en el tratamiento de pacientes con linfoma.

(0:02:15) ¿Cuál es mi agenda? ¿Qué es la terapia CAR T? ¿Quién debería considerar la terapia CAR T? El recorrido del paciente con este nuevo tratamiento. ¿Qué esperar cuando se recibe CAR T? Eficacias, toxicidades y efectos tardíos, incluyendo direcciones futuras.

(0:02:43) ¿Qué es el Linfoma? El linfoma es un tipo de cáncer de la sangre. Particularmente, es un tipo de cáncer del sistema linfático que es parte del la red del organismo que combate los gérmenes. Este sistema linfático comprende los ganglios linfáticos, el bazo, el timo y la médula ósea. El linfoma puede afectar todas estas zonas, así como otros órganos del cuerpo. En algunos pacientes puede ser una zona. En otros pacientes pueden ser dos o tres zonas o más. Existen muchos tipos de linfoma. Los principales subtipos son el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin.

(0:03:27) ¿Cuáles son los estadíos de linfoma? Los estadíos van del uno al cuatro. Se llama estadío uno si el cáncer está simplemente en una región de los ganglios linfáticos. Es estadío dos si está involucrando dos o más regiones en el mismo lado del diafragma, digamos en el tórax, en el pecho, o en el abdomen. Es estadío tres si el cáncer está afectando ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma, en la parte superior, en la parte inferior, ambos el pecho, el tórax y el abdomen al mismo tiempo, y finalmente es estadío cuatro si el cáncer está involucrando órganos, digamos la médula ósea. Hacemos una biopsia de médula ósea y encontramos el linfoma en el hueso, o está en el hígado, en los pulmones, en órganos. Eso sería el estadio número cuatro.

(0:04:32) ¿Por qué he escogido el Linfoma Difuso de Células B Grandes para comenzar? ¿Por qué he escogido el Linfoma Difuso de Células B Grandes para comenzar? Bueno, es el linfoma agresivo más común y tiene células CAR T aprobadas en Estados Unidos en estos momentos. Hay más de 60 tipos de linfoma y como el tiempo es limitado he escogido dos linfomas primordialmente para conversar con ustedes hoy día. Uno primero sería el linfoma difuso de células grandes o el acrónimo en inglés, DLBCL (Diffuse Large B-Cell Lymphoma), y el segundo va a ser el Linfoma de Células del Manto o el acrónimo en inglés, MCL (Mantle Cell Lymphoma), y pueden ver los porcentajes ahí en la diapositiva.

(0:05:25) El Linfoma Difuso de Células B Grandes es el linfoma más común, 31% de todos los linfomas. También es el linfoma más agresivo, el linfoma más común que es agresivo. El linfoma más común que es indolente o lento sería el linfoma folicular, a 22% de los linfomas. Y también tenemos CAR T para ese linfoma, el linfoma indolente más común llamado linfoma folicular. Pero, por tiempo, solamente les voy a hablar de dos, el Linfoma Difuso de Células B Grandes, y el Linfoma de las Células del Manto.

(0:06:05) DLBCL: Células CAR T en el Mercado. Bueno, acá tienen los CAR T Cell que están en estos momentos aprobados en Estados Unidos y tenemos mucha suerte que tenemos muchas opciones. Actualmente hay muchas opciones: Axi-cel, el nombre es más largo, Axicabtagene ciloleucel. Para que sea más fácil, voy a decir Axi-cel, Tisa-cel, Liso-cel.

Entonces, en tercera línea, para el Linfoma de Células Difusas y Grandes, tenemos tres en tercera línea, Axi-cel, Tisa-cel, Liso-cel. En segunda línea tenemos dos, Axi-cel y Liso-cel, y esto es basado en los ensayos clínicos que pueden ver en frente de ustedes: ZUMA-1, Juliet, Transform, en tercera línea, y hay otros nombres en segunda línea: ZUMA-7 es el que estudió Axi-cel en segunda línea. Y si ustedes se preguntan de dónde viene ZUMA, es una playa en California, cerca de Malibú. Entonces este Axi-cel está aprobado en Estados Unidos para pacientes adultos con Linfoma de Células B Grandes que han recibido dos o más líneas de terapia sistémica en tercera línea, y en segunda línea también ha sido aprobado recientemente.

(0:07:31) Hay muchos otros ensayos clínicos explorando células CAR en otras enfermedades, tanto enfermedades de la sangre, cánceres de la sangre, como también cánceres de tumores sólidos. Pero en estos momentos no están aprobados en cánceres de tumores sólidos.

(0:07:58) Los Pilares del Cáncer. Estos son los pilares del cáncer. Hay inmunoterapia y también hay terapia dirigida. Comenzamos muchos años atrás con cirugía, después terapia de radiación. Finalmente, quimioterapia y ahora, lo más excitante, la terapia con targets, la terapia con objetivos claros, y también la inmunoterapia. Más recientemente y yo personalmente, en mi clínica, trato lo más posible de no dar quimioterapia cuando puedo, cuando tengo ensayos clínicos, cuando hay medicamentos novedosos disponibles.

(0:08:38) ¿Por qué manipular a las células T? El sistema inmunológico no puede erradicar al cáncer cuando las células T no pueden reconocer a las células cancerígenas. Pueden ver a la izquierda las células T, los policías, están al costado de las células tumorales y no las pueden ver, no las pueden atacar. Se han olvidado cómo atacar las células cancerígenas.

(0:09:03) En el gráfico en el medio pueden ver que las células T son deficientes en número, y es posible que por eso no pueden atacar al cáncer. En el ejemplo en el lado derecho, las células T no funcionan apropiadamente. Las células T están agotadas, exhaustas, y por eso es que no pueden combatir al cáncer.

(0:09:27) ¿Cuál es el mecanismo de acción de las células T con receptor de antígeno quimérico? En la terapia de células T, como pueden ver acá, lo que hacemos es insertamos ADN viral para enseñar, reeducar a esas células, a los policías que van a producir esta expresión de receptor antígeno quimérico. Uno puede atacar cualquier target, cualquier objetivo que uno quiera. En este caso relevante para la conversación que estamos teniendo, el objetivo se llama CD19. Ese es el marcador presente en estos estudios.

(0:10:07) Pero hay muchas otras evaluaciones con otros objetivos. Por ejemplo en el mieloma múltiple hay un marcador que se llama BCMA (B-Cell Maturation Antigen) y hay CAR T cells que están yendo a otros objetivos. Pero, para el linfoma, esos dos ejemplos que les estoy dando, va a ser el CD19.

(0:10:28) Entonces, una vez que le enseñas al policía, a esa célula T que ataque el CD19, va a encontrar a esas células, va a llamar a muchas otras células del sistema inmune, y va a haber apoptosis de la célula cancerígena. Apoptosis significa célula tumoral que muere. Van a morir esas células tumorales, las células CAR se multiplican y producen citocinas. Esas son proteínas, sustancias que normalmente nosotros producimos cuando uno tiene fiebre, cuando uno tiene un resfrío, uno se siente cansado, un poco de fiebre, dolores musculares.

Multipliquen eso cinco veces, diez veces, y eso es posible que uno se pueda sentir una vez que recibe estas células CAR, porque el sistema inmunológico se excita demasiado. Entonces, como pueden ver ahí, esto es edición genética, modificación de las células inmunitarias, las células T, para que expresen un receptor de antígeno quimérico que identifique y destruya a las células cancerígenas.

(0:11:44) ¿Por qué se llama CAR? Es un acrónimo. En inglés significa chimeric antigen receptor. Cada letra viene de una palabra. Entonces, ¿qué es una quimera? Como pueden ver ahí, esta palabra primera viene de la mitología griega. Es una criatura con tres partes: león, cabra y serpiente, que en la naturaleza normalmente no estarían juntos.

(0:12:14) Este receptor de antígenos quiméricos también tiene tres partes. En el lado derecho del gráfico pueden ver tres partes: una exterior, una en la mitad, y una en el interior. La parte exterior es el anti objetivo que les estaba hablando. El objetivo de los ejemplos que les voy a dar, el objetivo es CD19. Quiere decir que esta parte externa es una molécula que va a atacar a esa proteína llamada CD19.

(0:12:46) Y hay una parte interior, la parte interna de esta quimera con tres partes, la parte interior es la que activa las células, las va a hacer que se multipliquen, que se dividan. La parte del medio es como un codo que va a dar flexibilidad cuando esas dos células están interaccionando. Quiere decir que estas células T son los soldados que deben eliminar las células cancerosas. Dependen de otras células para activarlas, y por lo que es fácil que las células cancerosas interrumpan ese proceso.

(0:13:18) La terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos es un tipo de inmunoterapia en la cual se emplean las propias células inmunitarias, las células T del paciente, de modo que identifiquen y ataquen las células cancerosas.

(0:13:40) ¿Por qué elegir CD19 como marcador? En estos dos ejemplos que les estoy dando, es como un velcro que pones a la célula buena al costado de la célula mala y las haces que se junten. A mí me gusta ese marcador porque no está presente en las células madres. Si estuviera presente en las células madre y tú las atacas, ese paciente tendría muchas cuentas sanguíneas muy bajas después de las células CAR T y eso sería un problema y es por eso que me encanta que no tengan el marcador CD19 las células madres.

(0:14:16) El CD19 está presente en muchas células B que nosotros todos tenemos. Algunas veces son inmaduras, algunas veces son maduras y estas células son las que producen muchas enfermedades que actualmente tenemos CAR T disponibles, como la Leucemia Aguda Linfoblástica. Esa es una célula un poquito inmadura y cuando la célula B es un poquito más madura, ahí es cuando te dan los linfomas de célula B como los que te voy a hablar hoy día.

(0:14:50) ¿Por qué la terapia de células CAR T no funciona en todos los pacientes? ¿Qué pasa? ¿Por qué no funciona en todos los pacientes? Es posible que usted destruya todas las células cancerígenas que tienen en el marcador CD19 y puede haber una célula que es CD19 negativa y esa célula empieza a reproducirse y a multiplicarse y finalmente, cuando pasa el tiempo, uno toma las fotos, los CAT Scan y los PET scans y ahí es cuando uno puede ver que hay progresión de enfermedad. Y es posible que esos marcadores serían CD20, CD22 y esas células son CD19 negativas.

(0:15:30) Quiere decir que hemos hecho un trabajo fantástico destruyendo las células 19 positivas. Pero hay un mecanismo que se llama el antígeno de escape, y como potencialmente podríamos destruir este mecanismo de escape, podríamos diseñar CAR T Cells que atacan no solamente al CD19, pero también al CD22 o combinaciones, digamos CD19 y CD20, tratando de destruir más células tumorales. Pero en estos momentos los que están aprobados en el mercado solamente van a destruir células que son CD19 positivas.

(0:16:12) ¿Cuáles son los mecanismos de resistencia? Les acabo de decir el antígeno de escape. Tiene mucho sentido, pero no parece ser el único mecanismo de escape. Es posible que haya progresión de enfermedad que es CD19 positiva. Quiere decir que no pudimos destruir todas las células con los CAR T cells.

(0:16:36) Puede haber algo que se llama checkpoint inhibitors. Es este mecanismo por el cual puede haber células T que están exhaustas. Y es posible que podamos ayudar pacientes después de CAR T con otros medicamentos que pueden explorar estos tratamientos.

(0:17:03) Es todo encontrar una llave. Encontrar una llave. Es todo encontrar una llave. Esta es la clave. Encontrar una llave. Uno puede tener un banco con una puerta muy gruesa donde uno está poniendo el dinero, pero si uno tiene la llave, no importa qué tan gruesa sea esa puerta. Uno puede entrar muy simplemente. Es lo mismo con estos cánceres. Vamos a enseñarle algunas llaves.

(0:17:27) El Linfoma de Hodgkin tiene CD30. Entonces hay ensayos clínicos que no están aprobados en estos momentos, pero ensayos clínicos que están mirando a células CAR T para el linfoma de Hodgkin. Como les dije, en estos momentos solamente los aprobados son el objetivo CD19, pero hay ensayos clínicos mirando a CD22, a CD20, combinaciones de muchas de estas moléculas en el linfoma de non hodgkins de células T.

(0:17:59) El linfoma de non hodgkins de células B es parecido al linfoma de hodgkin porque tiene expresión del CD3O. Entonces, también podríamos atacar a esos linfomas de células T con CD30. Me acaba de entrar un ensayo clínico de una compañía que está atacando al objetivo CD70. CD70 está expresado en ambos, en el linfoma non hodgkin de células B y en el linfoma non hodgkin de células T. Entonces es muy excitante todas esas opciones que tenemos disponibles en estos momentos. Y como les dije, el mieloma múltiple, leucemias agudas, otros marcadores también podríamos explorar en el futuro.

(0:18:45) ¿Qué variables revisamos antes de CAR? Los pacientes que no son aptos para el trasplante autólogo de células madre aún pueden calificar para CAR T. Generalmente, tratamos de no dar trasplante autólogo de célula madre a pacientes que son más ancianos de 70 años, pero eso no es lo mismo para CAR T. Mi paciente más mayor que ha recibido células CAR T tenía 83 años y le fue muy bien.

(0:19:27) Quiere decir que podemos dar estas células CAR T a pacientes que son un poquito más maduros que pacientes que pueden recibir trasplante autólogo de células madre y es mi récord personal 83, pero en los ensayos clínicos y también en lo que llaman el real world evidence, la evidencia en el mundo real, hay pacientes incluso mayores que han recibido. Si mal no recuerdo he visto un paciente de 89 años que ha recibido en la comunidad células CAR T. Quiere decir que la edad no es un obstáculo completo. Miramos a la edad biológica en lugar de la edad cronológica y miramos a muchas otras variables. Acá tienen en el gráfico, aptitud física, comorbilidades, alto riesgo de toxicidad, características de la enfermedad.

(0:20:25) ¿Cuál es el tiempo de fabricación? Generalmente toma tres o cuatro semanas diseñar estos CAR T cells en el laboratorio. ¿Puede el paciente esperar ese tiempo? Con algún tipo de terapia puente para estabilizar la situación. ¿Sería esto una característica de alto riesgo? Y sí, hay algunas características de alto riesgo. Por ejemplo, cuando el tumor es muy grande. Eso generalmente es un factor de riesgo que me pone nervioso, porque si el tumor está muy grande al comienzo, pienso que de repente va a ser difícil esperar esas tres o cuatro semanas, y ahí es cuando pienso dar terapias puente. También cuando el tumor es muy grande, algunas veces la toxicidad es un poquito más severa. Entonces, todas estas cosas tenemos que pensar antes de ofrecer estas terapias al paciente. Seguros, cobertura, eso es muy importante también.

(0:21:27) El proceso: el recorrido del paciente. Evaluación de apoyo social. Uno tiene que tener un familiar, un amigo, alguien que esté disponible 24 horas al día. Diferentes hospitales tienen reglas un poquito diferentes. A nosotros nos gusta al menos 30 días que el soporte tiene que ser muy bueno, muy fuerte, porque queremos principalmente que nuestros pacientes estén safe. No es solamente darles las células T.  Es monitorizarlos y que sea un proceso safe.

(0:22:06) Como les digo, porque algunas veces estas terapias pueden tener efectos secundarios que son muy fuertes, entonces debe haber conversación muy directa entre el paciente y el médico. Es más, yo diría el paciente, el médico, y la familia, porque la familia también tiene que ayudarnos muchísimo durante este recorrido.

(0:22:24) Básicamente es un proceso. Primero, uno decide con el paciente. Usted decide con el médico y la familia si este es un tratamiento que es favorable. Ustedes quieren seguir hacia adelante y después en el recorrido pueden ver cómo extraemos la sangre del paciente, la mandamos a laboratorio, se separan los glóbulos blancos incluyendo estas células T. Después le vamos a devolver esta sangre al paciente. Se envían las células al laboratorio como les digo, y ahí tienen los gráficos, en el lado derecho la máquina de aféresis.

(0:23:05) Tarda muchas semanas. Durante este tiempo se puede utilizar el tratamiento puente para mantener la enfermedad controlada. En el lado izquierdo pueden ver cómo es el proceso de modificar estas células T en el laboratorio. Estas células se van a multiplicar, producir millones de ellas y las vamos a congelar para almacenarlas y después las vamos a tener listas en el hospital cuando el paciente esté listo también.

(0:23:37) Como pueden ver, generalmente damos tres días de quimioterapia. Yo lo doy generalmente out patient en la clínica esos tres días de quimioterapia. La intención de esta quimioterapia (generalmente es una quimoterapia llamada fludarabina y ciclofosfamida) no es necesariamente destruir el linfoma. Recuerden muchos de estos pacientes han recibido quimioterapia antes y la enfermedad simplemente está galopando. Estos tres días de quimoterapia no harían mucho para destruir las células cancerígenas.

(0:24:10) En realidad, el objetivo de estos tres días de quimoterapia es destruir las células T antiguas, las células T viejas que no sabían lo que estaban haciendo para tener como un paisaje virginal casi para que los policías nuevos, esas células T que hemos modificado en el laboratorio, que son más fuertes, más inteligentes, van a poder desarrollarse de una manera más fácil sin tener la obstrucción de esas células T antiguas que no sabían lo que estaban haciendo. Entonces básicamente esta quimoterapia crea espacio. Quieres que todas las células viejas se vayan y quieres simplemente que las células nuevas puedan desarrollarse.

(0:25:02) Continuemos pues con el recorrido. Entonces tenemos las células. Han pasado esas tres o cuatro semanas. Le vamos a dar las células T de regreso al paciente. Tienen un ejemplo ahí en el lado izquierdo con el gráfico. Es una bolsa un poquito blanca, como son las células blancas. Las células T son células blancas, entonces una bolsa en este ejemplo particular. Y es como una transfusión. Ponemos la bolsa contra la gravedad y en 30 minutos esas células están dentro de tu cuerpo y se van a multiplicar en el torrente sanguíneo, encuentran y matan a las células cancerosas y pueden permanecer por algún tiempo en el torrente sanguíneo. Si hay una recaída del cáncer, pueden atacar.

(0:25:54) No es necesariamente que las células CAR T van a estar por el resto de tu vida. En algunos en algunos pacientes hay longevidad, hay lo que llamamos persistencia. Puede durar algunos meses, algunos años. Pero hay pacientes que sabemos que 10 años después no tienen CAR T cells, no se las podemos encontrar, pero todavía están en remisión completa. Hay pacientes que años después todavía encuentras los CAR T cells, pero no es mandatorio, no es necesario.

(0:26:28) Cómo lo explico eso? Yo creo que uno tiene las células CAR T por 6 meses y durante esos 6 meses destruyeron todas las células cancerosas. No es necesario entonces que tengas CAR T de por vida. Simplemente quieres que hagan un trabajo muy bueno, muy fuerte por los meses que las células CAR T están disponibles.

(0:26:54) Seguimiento del paciente. Después viene el seguimiento del paciente. Estar seguro que el paciente está sano, que el paciente no está teniendo efectos secundarios muy severos. De repente, si es que eso pasa, vamos a hospitalizar al paciente por un periodo de tiempo para monitorizarlo y estar seguros de que está mejorando.

(0:27:14) ¿Cómo se lleva a cabo la recolección de células?  Como pueden ver acá, es un proceso que se llama leucoféresis. Toma entre cuatro y seis horas. Se lleva a cabo en la clínica. Es ambulatorio. Se extrae la sangre con una máquina. Separamos las células T del resto de la sangre y después te devolvemos el resto de tu sangre y las células T se envían a un laboratorio donde las células son modificadas genéticamente para transformarlas en células CAR T que puedan destruir las células cancerígenas.

(0:27:52) Qué ocurre cuando las células CAR T le son devueltas? Como pueden ver, uno está consciente, uno está despierto durante el proceso. Esto no es una cirugía ni nada de eso. Como pueden ver en el gráfico, es básicamente una transfusión y típicamente 30 minutos después terminamos con eso. Si hay complicaciones, uno puede seguir en el hospital. En los ensayos clínicos iniciales, uno tenía que estar en el hospital al menos siete días hospitalizado después de la infusión.

(0:28:31) Ahora hemos tenido muchos ensayos clínicos que están tratando de ver si es que podemos dar las células CAR T en la clínica, ambulatoriamente. Hay algunos que puede ser que ambulatoriamente sea más fácil. Hay algunos que todavía tu doctor va a sentirse mejor si es que te quedas en el hospital por algunos días para que te podamos monitorizar cuidadosamente.

(0:29:01) Generalmente la toxicidad no ocurre inmediatamente después que uno recibe la transfusión. Les voy a mostrar un gráfico en un segundo. Toma algunos días, generalmente uno o dos días para estar desarrollando los síntomas de liberación de citocinas. Generalmente, uno o dos días, dependiendo del medicamento hay variaciones pequeñas.

(0:29:30)  Tenemos tres aprobados en tercera línea y dos en segunda línea. Quiere decir que hay un cambio de paradigma con cura potencialmente, sin promesas, pero la palabra cura, survival, incluso aparece en muchos de estos ensayos clínicos. La redacción y el lenguaje han cambiado porque es mucho mejor de lo que vimos en el pasado con el trasplante de médula ósea.

(0:29:56) Este es un ejemplo. Este es el ensayo Zuma-7 comparando el trasplante de médula ósea autólogo versus el Axi-cel CAR T Cell en segunda línea para pacientes que tienen linfoma de células difusas y grandes. Como pueden ver en el comentario, los autores dijeron que en segunda línea los CAR T Cells, las células CAR T, son potencialmente curativas. No es para todos. Pueden ver el aplanamiento de la curva en el gráfico de Axi-cel. Es alrededor de 50%.

(0:30:35) Es como tirar una moneda al aire. Hay pacientes que les va muy bien y la enfermedad va en remisión completa. Y si la remisión completa dura pues muchos años, podemos hablar de cura. Pero esto es retrospectivo. No es prospectivo. No es que te podamos prometer cosas antes de darte la terapia, porque no sabemos realmente en qué grupo, qué cara de la moneda va a caer. No si va a ser en el grupo que tiene remisión completa o en el grupo que tiene progresión de enfermedad.

(0:31:09) La palabra cura también aparece en la tercera línea. Entonces, la palabra cura también aparece en la tercera línea y, como pueden ver, muchos de estos ensayos clínicos -un honor para mí aparecer en algunos de estos ensayos clínicos- pero comienzas con los pacientes que están más enfermos, que han recibido cuatro, cinco, seis líneas de quimioterapia antes, y uno demuestra que la terapia funciona en esos pacientes. Y si funciona, después le estudias en segunda línea, incluso de repente en primera línea.

(0:31:45) Así como hay un recorrido para los pacientes, hay un recorrido para los medicamentos cuando uno los está desarrollando, y quiere decir que uno trae a tu mejor adelante. Si tú ves que hay resultados en los pacientes más enfermos, por qué esperar a que el paciente haya recibido cinco líneas de quimoterapia? Es posible que le vaya mejor a ese paciente si tú le estudias esta terapia en segunda línea, o incluso en primera línea, porque todas esas terapias inmunes están basadas en tu sistema inmunitario. Quiere decir que cuanta más quimoterapia tú recibes, lo más que destruimos esas células T, la calidad de esas células va a ser peor, es mejor cuando las células son casi virginales, cuando no han sido expuestas a tanta terapia, tanta quimioterapia, para que la calidad sea mejor y quiere decir que finalmente tu CAR T sea mejor.

(0:32:41) Acá tienen el recorrido. En el 2017 los CAR T cells comenzaron a ser aprobados y después los años pasaron. Se ven más y más publicaciones por todo el camino hasta incluso primera línea. Comenzaron en la tercera línea y después segunda línea, y finalmente, primera línea. En estos momentos, aprobado solamente en segunda y en tercera línea para el Linfoma de células difusas y grandes. No está aprobado en primera línea, pero está bajo investigación. He sido parte también del ensayo Zuma 12 que es en primera línea y también tenemos el ensayo Zuma 23 que es en primera línea también, tratando de ayudar a nuestros pacientes, incluso cuando son inicialmente diagnosticados.

(0:33:34) Cuál es la toxicidad? Para ser justos, mostrando lo bueno y lo malo, lo bueno y lo complicado de estas terapias novedosas, tenemos que mostrar los efectos adversos severos que también pueden ocurrir, a pesar que muchos pacientes presentan efectos secundarios leves o moderados.

(0:33:56) Este tratamiento ha estado asociado en algunos casos con efectos secundarios serios y de importancia clínica, incluyendo el síndrome de liberación de citocinas, el síndrome de activación macrofágica, las toxicidades neurológicas, el síndrome de lisis tumoral y la aplasia de células B.

(0:34:14) Síndrome de liberación de citocinas. Hablemos por un momento sobre este síndrome de liberación de citocinas. En la terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos, las células T modificadas se activan rápidamente al encontrar su objetivo. En ese momento se liberan varias citocinas inflamatorias, entre ellas, la Interleucina 6, el factor de necrosis tumoral alfa, el interferón Gamma.

(0:4:42) Las grandes cantidades de citocinas que produce y libera el sistema inmunitario activado provocan síntomas que varían de niveles de intensidad, pero pueden llegar a ser potencialmente mortales o letales. Este grupo de síntomas se denomina síndrome de liberación de citocinas.

(0:35:00) El punto a transmitir es que esta tormenta de citocinas no comienza inmediatamente después de la infusión de las células T. No es que minutos después uno está muy enfermo. La mayoría de las veces tarda algunos días para llegar a ese clímax de estimulación del sistema inmune. Entonces, como pueden ver en el gráfico, el síndrome de liberación de citocinas tiene como un pico. Empieza a mostrar el pico el día dos, día tres, día cuatro, y una vez que comienza a mejorar el síndrome de liberación de citocinas, ahí es cuando comienzan los eventos neurológicos. Es como dos fases de toxicidad.

(0:35:45) El síndrome de liberación de citocinas responde muy bien a un medicamento que se llama tocilizumab; es el antídoto. Les dije que la interleucina-6 está muy elevada. Quiere decir que si tú le das una anti interleucina-6, ese es el tocilizumab, el antídoto, va a calmar la inflamación.

(0:36:10) La segunda fase, la fase de eventos neurológicos, no responde mucho al tocilizumab. El tocilizumab, muy bueno para el síndrome de liberación de citocinas, no funciona mucho para los efectos neurológicos.

(0:36:24) ¿Qué funciona para ambos? Los esteroides funcionan muy bien. Es un antiinflamatorio que ayuda para ambos, para eventos neurológicos y para el síndrome de liberación de citocinas. Como pueden ver en el gráfico, es como una droga viva. Esas células se activan y se reproducen, se multiplican.

(0:36:45) ¿Qué es el síndrome de liberación de citocinas? CRS, por sus siglas en inglés (Cytokine Release Syndrome), las citocinas son proteínas que normalmente liberan las células del sistema inmunológico para comunicarse entre ellas. Cuando el ejército de células CAR T ataca células cancerígenas, libera un alto número de citocinas en el organismo que pueden causar un serio problema de salud. A esto se conoce como el síndrome de liberación de citocinas. Esto ocurre en la mayoría de pacientes y puede ocurrir en algunas horas siguientes a la terapia, como algunos días después. Generalmente días, no horas.

(0:37:26) Síntomas del CRS. Los síntomas incluyen fiebre escalofríos, presión

sanguínea baja, pérdida de peso, bajo número de glóbulos sanguíneos rojos o blancos. Quiere decir que es como la sepsis; es como si uno tuviera una infección severa, pero no está infectado. Uno parece que está infectado porque esas citocinas, esas proteínas que son producidas para que las células se comuniquen, son las mismas proteínas que son producidas cuando uno tiene una infección.

(0:38:01) Neurotoxicidad (ICANS) Les hablado ya del más importante, el sabor más importante es probablemente ese síndrome de liberación de citocinas. El segundo sabor más importante es la toxicidad neurológica. Entonces vamos a hablar un poquito sobre eso. Se llama ICANS, esas son las siglas en inglés, cambio en el estado mental debido a la respuesta inflamatoria por CAR T: confusión, lentitud para responder preguntas, no pueden contar hacia atrás, convulsiones, coma (dependiendo de la gravedad). Esos son raros. Convulsión, coma, incluso muerte, todos esos han sido descritos, pero no es algo común. Es algo muy raro. Para suerte nuestra, es algo muy raro.

(0:38:48) Aún no se comprende plenamente la relación entre el síndrome de liberación de citocinas y los eventos adversos neurológicos. Parece ser que la frecuencia, la gravedad y la naturaleza de los efectos neurológicos varían según el tipo de producto de células T con receptores de antígenos quiméricos empleados. Esto podría deberse a las diferencias entre los productos. Si el dominio co-estimulador utilizado es CD28 o 4-1BB, es como cuando uno está produciendo estos CAR T, hay diferentes moléculas que uno puede poner juntas.

(0:39:25) Recuerden que la quimera tiene esas tres partes: el león, la cabra, la serpiente. Y les mostré que cuando uno diseña estos mecanismos también tienen tres partes. Uno puede jugar con esas tres partes y las diferentes opciones en el mercado tienen pequeñas diferencias cuando uno ha construido esos CAR T.

(0:39:48) Síntomas comunes de la neurotoxicidad. Entre los síntomas comunes que incluyen trastornos del lenguaje, algo que nosotros llamamos afasia, confusión, delirio, fasciculaciones musculares involuntarias, alucinaciones o estupor, también se han registrado casos de convulsiones. La causa subyacente no está clara, y no se sabe si la presencia de células T modificadas en el sistema nervioso central está relacionada con la aparición de neurotoxicidad, o con la gravedad de la misma.

(0:40:21) Causa de la neurotoxicidad. La causa de neurotoxicidad es objeto de intensa investigación, pero nosotros pensamos que está relacionada con las mismas citocinas que están muy elevadas, causando problemas de comunicación en el sistema nervioso.

(0:40:35) La neurotoxicidad ha sido reversible en la mayoría de los casos y los síntomas se han resuelto en el curso de varios días sin intervención alguna o con el uso de esteroides y sin efectos evidentes a largo plazo en la mayoría de pacientes. Sin embargo, pueden presentarse eventos adversos neurológicos potencialmente mortales similares a lo que les expliqué con el síndrome de liberación de citocinas, especialmente en este caso, debido al edema cerebral.

(0:41:05) A pesar de que la interleucina-6 está asociada con la presencia del síndrome de liberación de citocinas, por lo general los medicamentos inhibidores de la interleucina-6 no previenen ni atenúan los síntomas neurológicos. Algunos síntomas de toxicidad neurológica pueden tratarse con medicamentos antiepilépticos y, como les digo, los corticosteroides son muy buenos para bajar la inflamación.

 (0:41:32) No les voy a hablar por tiempo sobre todo. Les he hablado sobre los más importantes: el síndrome de liberación de citocinas y la toxicidad neurológica. Déjenme hablarle de algo más: los cánceres.

(0:41:54) Digamos que uno tiene un cáncer de mama. Una señora que tiene 45 años se hace un mamograma, le encuentran cáncer de mama. Le damos mastectomía, cirugía, quimioterapia, radiación. Tratamos de hacer lo mejor posible para curarla del cáncer de mama y es posible que la curemos. Es posible que haya curado el cáncer de mama pero, ¿qué pasa? Diez años después es posible que la señora regrese con leucemia aguda, o regrese con algún otro tipo de cáncer.

(0:42:26) Es posible que la quimioterapia, la radiación que la paciente recibió 10 años atrás para el cáncer de mama, el cáncer de seno, le produjo modificaciones genéticas que causó problemas en el futuro. Es posible, pero muy raro.

(0:42:49) Qué es lo que hemos visto con CAR T cells? Hay pacientes que ahora también estamos viendo que han desarrollado cáncer después de los CAR T cells. Ahora, no es común. En esta publicación en el The New England Journal of Medicine que dicen que es el mejor journal de medicina que tenemos, han visto de los seis productos que revisaron, más de 27000 CAR T cells que han sido dados después que han sido aprobados en muchos hospitales en Estados Unidos. Hay más de 27000 dosis que han sido recibidas de CAR T y han descrito 22 cánceres de célula T.

(0:43:36) Entonces la pregunta es, es posible que la modificación genética predisponga a tener un cáncer de células T en el futuro? Es posible, pero es muy raro. Veintidós de más de veintisiete mil. Quiere decir que cuando uno tiene un cáncer agresivo, tan agresivo que es posible que sea letal, que si no encuentras un tratamiento adecuado, va a causar tu muerte, entonces el mejor tratamiento disponible si te damos CAR T, sí hay una posibilidad de tener cánceres en el futuro, pero yo creo que el balance, pone uno en una mano lo positivo, en la otra mano pone lo negativo en una balanza, yo creo que el balance todavía favorece a las células CAR T para nuestros pacientes con linfoma. Pero simplemente quería darles nuevamente lo bueno y lo malo de estas terapias novedosas.

(0:44:43) Linfoma de Células del Manto. Ahora les dije que también les quería hablar un poquito del linfoma de células del manto. También tenemos disponibles las células CAR T para este linfoma y les iba hablar de esto porque este linfoma es muy especial para mí. Es el linfoma para el que trato de ayudar a mis clientes lo más que puedo. Es mi objetivo en la Academia tratar de desarrollar ensayos clínicos para este linfoma y también para el linfoma difuso de células grandes.

(0:45:13) Fue aprobado. También está en el mercado. La respuesta es muy grande. La tasa objetiva global del 93 por ciento es muy alta y muchos de esos pacientes con respuesta completa, como pueden ver, 67 por ciento, y es por eso que fue aprobado en los Estados Unidos para el linfoma de células del manto.

(0:45:38) Ahora una pregunta después que estos son aprobados en el mercado y están disponibles para nuestros pacientes después de los ensayos clínicos. ¿Funciona en el mundo real, es real world evidence?  La respuesta es sí. Los resultados son similares. También fuimos parte de este ensayo, tratando de comparar qué es lo que pasa cuando -después que ha sido aprobado por la FDA- si funciona o no funciona, y la tasa de respuesta global fue muy similar al ensayo clínico con 93 por ciento.

(0:46:19) ¿Por qué la terapia de células CAR T falla para el Linfoma de Células del Manto? ¿Por qué falla?​ Yo les dije y como les hablé de quimeras de la mitología griega, también les estoy mostrando acá el talón de Aquiles. El talón de Aquiles de las células CAR T. Uno hace biopsias. No en todos los pacientes, porque algunas veces, si la enfermedad está progresando, algunos sí te van a dejar que hagas la biopsia, pero otros dicen no, la enfermedad está muy agresiva y de repente quieren hospicio, no quieren más biopsias, no quieren más tratamiento.

(0:46:52) Por ejemplo, después de este ensayo, veintiún pacientes que tuvieron progresión después de los CAR T cells, nos dejaron hacer biopsias. Treinta y tres por ciento todavía tenían CD19, sesenta y dos por ciento tenían esa normalidad que, como les digo los checkpoint inhibitors, ese PD-L1+. Quiere decir que si tienen el CD19 negativo, es posible que la progresión es por escape de antígeno. Si es que haces la biopsia, y todavía tienen expresión de CD19, es posible que hubo deterioro de la aptitud de las células CAR T, y por eso no pudiste destruir todas las células cancerígenas.

(0:47:41) La realidad: No todos los pacientes pueden acceder a las células CAR-T. Este es un punto clave. La realidad es que no todos los pacientes pueden acceder a las células CAR T. Muchos motivos: primero, como les dije, hay más de 60 subtipos de linfomas. No está probado en todos los subtipos de linfoma. Eso es lo primero, pero hay otras barreras.

(0:48:00) Hay barreras relacionadas con el paciente, hay barreras relacionadas con el centro médico, hay barreras logísticas. Es una carga financiera. Pueden haber dudas en el tratamiento. Puede haber mucha carga en la familia. Hay viajes requeridos a estos centros de tratamiento. No están disponibles en cada esquina.

(0:48:23) Puede haber ausencia de apoyo con encontrar un familiar, un amigo que puede estar disponible 24 horas al día por el primer mes. Y no solamente eso.

Al menos en Mayo Clinic, nosotros recomendamos no manejar por 8 semanas después de las células CAR T. ¿Por qué? Porque puede haber neurotoxicidad. Entonces quiere decir que uno puede causar daño a usted y a otras personas si es que tienen neurotoxicidad y se empieza a manejar. Por eso decimos 8 semanas después de las células CAR T no pueden manejar.

(0:48:59) Entonces, el paciente puede querer CAR T, pero si no tiene el soporte familiar, esa unidad familiar para que este proceso sea saludable, no podemos proceder. A veces, cuando mandamos a los pacientes de regreso a la comunidad, puede haber falta de comprensión de manejo de efectos adversos por parte de los médicos que nos mandaron el paciente, lagunas de conocimiento sobre eficacia y seguridad sobre esas terapias novedosas.

(0:49:32) Cuáles son los obstáculos? No quiero mezclar peras y manzanas, pero hay muchos obstáculos. Esos obstáculos pueden ser específicos del paciente, pueden ser específicos de la tecnología, pueden ser específicos del tumor.

(0:49:45) Obstáculos específicos del paciente y específicos del tumor. Específicos del paciente: puede ser la edad, pueden ser las otras enfermedades que el paciente tiene; puede ser como les dije el consentimiento informado o la falta de soporte familiar. Cuáles son los obstáculos específicos del tumor: como les dije, si el tumor es muy grande, esos son los pacientes que a veces tenemos que darles terapia puente, y esos son los pacientes que a veces tienen toxicidad más severa. Entonces hay variables específicas.

(0:50:21) Obstáculos de la tecnología. Cuáles son los obstáculos de la tecnología? Nuevamente, toma cuatro o cinco o seis semanas. Tenemos que mejorar. Entonces hay ensayos clínicos tratando de hacer que este proceso sea más rápido. En lugar de muchas semanas, de repente días, y eso es el futuro.

(0:50:37) Cómo vamos a poder mejorar la situación? Colaboración, ustedes con nosotros. Ojalá, mi recomendación, si es que ustedes pueden acceder a ensayos clínicos. Si es que tu doctor te está ofreciendo ensayos clínicos, considéralo, porque es la única manera de seguir adelante.

(0:50:58) Terapia de células CAR T Alogénicas. ¿Cómo podemos ayudar? ¿Cómo podemos mejorar? Lo que les he mostrado hasta estos momentos son CAR autólogos. Auto significa tu propia sangre. Alo, alogénicos quiere decir que es sangre de alguien diferente. Hay CAR en evaluación en ensayos clínicos, mirando a un donante sano que no tiene linfoma, no tiene cáncer, y le han sacado las células T, las han modificado en el laboratorio, las tenemos listas para dar a pacientes con cáncer.

(0:51:38) Esto no está aprobado en estos momentos. Esto está bajo investigación. Pero han sido modificadas esas células T para que puedan persistir sin ser atacadas por tu sistema inmunitario y para evitar que el huésped reconozca las disparidades, porque nuevamente vienen de otra persona, no son tus células T propias.

(0:52:01) Encontrar un objetivo. Es todo para encontrar un objetivo. En el ejemplo en el lado izquierdo pueden ver que estábamos disparando en la oscuridad. Muy difícil darle al objetivo. En el lado derecho, uno prende la luz, la luz molecular, y es más fácil darle al target, incrementar la efectividad y disminuir la toxicidad para nuestros pacientes.

(0:52:32) En resumen: El futuro es brillante para los pacientes con linfoma. Ya estamos llegando al final de nuestra discusión. Este simplemente es el resumen de todo lo que hemos conversado. El futuro es muy brillante para los pacientes con linfoma. Simplemente para recordarles qué es lo que hemos conversado: Qué es la terapia de CAR T, quién debería considerar esta terapia, el recorrido del paciente, qué esperar cuando uno lo recibe, eficacia, toxicidad y efectos tardíos, y también un poquito sobre direcciones futuras.

(0:53:05) En estos momentos podríamos pasar a la discusión y nuevamente, gracias a ustedes. Muy agradecido por su atención y también quería agradecer a nuestro equipo y también a los organizadores por invitarme. Nuevamente es un orgullo muy grande poder presentar hoy día sobre las células CAR T, y yo feliz contesto preguntas. Gracias nuevamente.

Seión de Preguntas y Respuestas

(0:53:30) [Julia Pan] Gracias Dr. Muñoz por su excelente presentación. Ahora comenzaremos la sesión de preguntas y respuestas. 

Nuestra primera pregunta: ¿Cuánto tiempo se tarda en saber si CAR T te cura?

(0:54:01) [Dr. Muñoz] Muy buena pregunta. Me preguntan diariamente esto mis pacientes: ¿Me vas a curar? ¿Estoy curado? Yo entiendo por qué viene esa pregunta. Espero que me puedan ayudar porque eso es retrospectivo. Las palabras son gratis. Es fácil decir cosas, pero el tiempo es el mejor juez. Ahorita no podemos prometer porque no todos los pacientes llegan a la cura. Es un 40 o 50% de los pacientes. Es muy buen porcentaje comparado a otros cánceres. Esto no es un cáncer de páncreas. Lo que tenemos para ofrecer para esos linfomas es mucho mejor que muchísimos otros cánceres de tumores sólidos, pero no es perfecto y tenemos todavía mucha oportunidad para mejorar.

(0:55:00) Por eso les digo, ensayos clínicos cuando puedan, porque yo quiero hacer mejor. Yo quiero que podamos ofrecerles algo mejor que digamos 40/50% de cura. Y cómo llegar a eso? Con tiempo y con ensayos clínicos. Ahora, si usted recibe los CAR T Cells y dos años pasan y la enfermedad no regresa, celebramos. Pasan 5 años, celebramos incluso más. Pasan 10 años, celebramos incluso más. Quiere decir que cuanto más tiempo pasa, lo mejor que nos vamos a sentir para decirles Sabes qué? Yo creo que te hemos curado.

(0:55:34) Yo creo que sería muy irresponsable tres meses después, seis meses después, o incluso antes de darte los CAR T Cells, prometer cura, porque les he mostrado, no es para todos. Nuevamente, en mi conclusión, acá el tiempo es el mejor juez. Muchas gracias por esa pregunta.

(0:55:55) [Julia Pan] Gracias a usted, Dr. Muñoz. Siguiente pregunta: ¿Cuáles son las opciones para los pacientes con linfoma agresivo si falla la terapia CAR T?

(0:56:07) [Dr. Muñoz] Muy buena pregunta. Y recuerden: ustedes no fallan; ustedes nunca fallan. La terapia falla, no ustedes. No fallan ustedes. Tratan y vienen y hacen lo mejor que pueden, su familia, el soporte. Ustedes nunca van a fallar. Es la terapia que nos falla. Entonces, simplemente quería explicar eso.

(0:56:32) Ahora, si es que la terapia falla, la terapia de células CAR T falla, mi primera recomendación -y nuevamente todos tenemos nuestros nuestros biases, todos tenemos nuestras opiniones- pero, como les dije en el pasado, ensayos clínicos es lo mejor que puedes intentar porque ¿Cómo llegamos a los CAR T? En el pasado no había. Antes del 2017 no habían CAR T.

(0:56:55) Cómo llegamos a tener CAR T, que es tan excitante que ustedes nos están ayudando con su tiempo, acompañándonos? Llegamos a tener los CAR T en la clínica porque tuvimos pacientes muy valientes que decidieron poner sus vidas en nuestras manos con ensayos clínicos. Tenemos que hacer más de eso. Esa sería mi recomendación. Si usted recibió CAR T y no ha funcionado, la terapia falló. Yo creo que el siguiente paso, consideren ensayos clínicos.

(0:57:26) Ahora, si no hay ensayo clínico, ¿qué más hay? Tenemos mucha suerte porque hay muchas otras terapias disponibles. Hay un medicamento que se llama Polatuzumab, hay un medicamento que se llama Lonca T, hay un medicamento que se llama Tafasitamab, hay muchas otras terapias. ¿Ahora, te puedo decir que esta es mejor que la otra? No, no puedo decir eso.

(0:57:53) Hay mucha gente que está conversando ahora sobre los bispecific antibodies, los anticuerpos biespecíficos que están tratando de ir por dos objetivos: un objetivo está presente en las células cancerígenas. Otro objetivo en las células T. Quiere decir que es parecido pero diferente a las células CAR T, porque es un anticuerpo. No es una modificación celular, pero está tratando de hacer lo mismo: poner las células buenas y las células malas juntas para que las células buenas puedan reconocer a las células cancerígenas.

(0:58:29) Quiere decir que hay muchas opciones. Si CAR T no funcionó, no se preocupen. Podemos podemos intentar algo más. Yo diría, ensayos clínicos, número uno. Si no hay ensayos clínicos disponibles, hay muchas otras opciones: Polatuzumab, Tafasitamab, Lonca T, bispecific antibodies, muchas opciones. Entonces yo no perdería la esperanza nunca para nuestros pacientes. Gracias por esa pregunta.

(0:58:56) [Julia Pan] Gracias, Dr. Muñoz. Otra pregunta de la audiencia: ¿Qué vacunas deben volver a recibirse después del CAR T si el paciente fue revacunado apenas unos años antes, después de un tratamiento autólogo de células madre?

(0:59:13) [Dr. Muñoz] Muy buena pregunta. Básicamente mi recomendación es tener la discusión con tu doctor, porque la pregunta es un poquito específica. Yo voy a contestar, pero voy a hablar en líneas generales.

(0:59:31) Es un paciente que ha recibido trasplante de médula ósea. Recibió vacunas y la enfermedad lamentablemente regresó. Después necesitó células CAR T, y la pregunta es ¿Qué vacunas dar? Entonces, ¿por qué digo “con cuidado”?

(0:59:52) Diferentes hospitales recomiendan diferentes cosas. Mínimamente, las diferencias son muy pequeñas, pero no les puedo dar un dogma, recomendar, y tampoco no les puedo dar recomendaciones específicas a un caso porque no sé los detalles del caso específicamente. ¿Cuántos meses pasaron desde la vacuna? ¿Cuántos meses pasaron desde el trasplante de médula ósea? ¿Cuántos meses han pasado desde las células CAR T?

(1:00:22) En líneas generales, les voy a contar. Yo les recomiendo a todos mis pacientes tres meses después de CAR T, o tres meses después del trasplante de célula madre, a ambos les digo “vacúnate contra el COVID”. Yo sé que ahorita hay mucha gente que tiene ideas muy fuertes sobre el COVID. Yo les puedo decir simplemente lo que yo he visto. Yo soy vacunado. Me he vacunado como cinco veces contra el COVID y a todos mis pacientes les digo que se vacunen. La mayoría creo que me escucha. Hay algunos que deciden no hacerlo y lo respetamos, pero yo he visto pacientes que han muerto con COVID después de CAR T, y es por eso que no es un juego.

(1:01:13) Yo sé que hay mucha gente que en las redes del internet y las redes sociales dicen muchas teorías, pero si la persona es joven, no tiene cáncer, no tiene enfermedad, y no ha tenido CAR T, esas personas pueden decir lo que quieran con sus experiencias. Eso lo respetamos, pero es un poquito irresponsable tratar de convencer a alguien que tiene una enfermedad severa, una enfermedad que es potencialmente mortal, tratar de influenciarlos en ese sentido. Yo simplemente les puedo decir lo que yo he visto y es que COVID es una enfermedad muy severa en pacientes que tienen el sistema inmune suprimido, pacientes con cánceres, particularmente pacientes después de trasplante de células madre o células CAR T.

(1:02:06) He visto pacientes que han muerto lamentablemente, y es por eso que a todos mis pacientes les recomiendo que comiencen la vacuna del COVID-19. Si no la han recibido antes, que comiencen. Si han recibido antes la vacuna, que la comiencen como que nunca la hayan recibido, porque el sistema inmune está muy bajito. Uno puede decir que si el sistema inmune está bajo, entonces la vacuna no va a proteger muy bien, pero yo creo que alguna protección, incluso si es protección mínima, es mejor que no tengamos protección ninguna.

(1:02:40) Y recuerden: la vacuna simplemente está disminuyendo las chances que uno desarrolle infección severa. No previene la infección. Si uno está vacunado y está conversando con mucha gente que uno no conoce, uno todavía se puede infectar. Entonces, no es que prevenga la infección. Previene la severidad de la infección.

(1:03:05) Entonces, tres meses después les digo a mis pacientes que comiencen nuevamente vacunación contra COVID. Seis meses después del trasplante de médula ósea, generalmente ahí es cuando les recomiendo los baby shots, esas vacunas que uno recibió cuando uno era un bebé.

(1:03:21) Uno las comienza seis meses después, cuando el sistema inmunitario incluso está un poquito más fuerte comparado a tres meses, pero el problema de COVID ha sido tan serio, que a tres meses recomiendo COVID, y en seis meses los baby shots.

(1:03:35) Hay algunos centros que tienen modificaciones menores. Algunos recomiendan, otros no recomiendan los baby shots 6 meses después del CAR T, pero definitivamente yo sí recomiendo tres meses después COVID vaccination. Es una pregunta muy buena. Muchas gracias al paciente que preguntó.

(1:03:58) [Julia Pan] Gracias a usted, Dr. Muñoz. Siguiente pregunta. ¿Es eficaz la terapia con células CAR T para pacientes con linfoma de células del manto?

(1:04:10) [Dr. Muñoz] Sí, es eficaz. Es tan eficaz que ha sido aprobado. Está aprobado en este momento. Se llama Brexucabtagene Maraleucel. Suenan muy grandes esas dos palabras. Entonces le decimos Brexu-cel. Está aprobado en estos momentos. Cuando les mostré la tasa global de respuesta es como 93 por ciento, si mal no recuerdo, y la tasa de respuesta completa es como 60 y tantos por ciento. Quiere decir que sí, que uno puede considerar esta terapia muy eficaz y es por eso que está aprobada en estos momentos.

(1:04:52) [Julia Pan] Gracias, Dr. Muñoz. Nos estamos quedando sin tiempo. Le voy a hacer la última pregunta de la audiencia. ¿Cómo puedo someterme a la terapia CAR T si no tengo un cuidador?

(1:05:08) [Dr. Muñoz] Es una pregunta excelente. Yo creo que nuestra promesa es que los pacientes estén safe. Nuestro objetivo principal es la seguridad. No podemos embarcarnos en una terapia que no comprendemos muy bien, o embarcarnos en una terapia que potencialmente tiene efectos secundarios severos, y no tenemos esa red que nos salve de esos problemas.

(1:05:42) Entonces yo creo para prescribir CAR T de una manera responsable es básico y primordial tener ese soporte de la familia, alguien que, si hay problemas, esa persona te puede ayudar. Digamos que todo va bien durante la primera semana, le mandamos a la casa, y en el día número ocho hay confusión. Si ese paciente está solo en la casa, no podríamos ayudar a esa persona, y eso podría ser muy peligroso.

(1:06:14) Sería irresponsable de nosotros, del centro médico, darte una terapia muy potencialmente peligrosa si es que no hemos explicado correctamente las posibilidades y las complicaciones. Y ¿por qué necesitamos tener a alguien que nos ayude, un ángel de la guardia que nos ayude 24 horas al día, por los 30 días iniciales? Al menos esas son las reglas que nosotros tenemos en Mayo Clinic. Creo que otros centros tienen otras reglas, pero lo más importante es que ustedes comprendan el proceso y que estén sanos, que sea responsable y que podamos monitorizar los efectos secundarios muy cuidadosamente. Muchas gracias.

(1:07:02) [Julia Pan] Muchísimas gracias, Dr. Muñoz. En nombre de BMT InfoNet y nuestros socios me gustaría agradecerle muy especialmente por una presentación muy útil. Gracias a la audiencia por sus excelentes preguntas. Por favor, contáctese con BMT InfoNet si podemos ayudarlo de alguna manera. Muchas gracias.