Terapia de células CAR T para Mieloma: Qué Esperar y Efectos Tardíos

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Terapia de células CAR T para Mieloma: Qué Esperar y Efectos Tardíos

Presentador: Dra. Nausheen Ahmed, directora adjunta del Programa de Terapia Celular, directora médica del Programa de Trasplante y Terapia Celular para Supervivientes, Centro Oncológico de la Universidad de Kansas.

La presentación dura 44 minutos seguida de 16 minutos de preguntas y respuestas.

Síntesis: La terapia con células CAR T es una opción de segunda línea muy interesante para los pacientes que lidian con la recaída de mieloma múltiple. En esta presentación, la Dra. Ahmed analiza cada paso del proceso de terapia con células CAR T y analiza una serie de estudios que respaldan su uso. Se analizan los posibles efectos secundarios y se discuten las tendencias futuras más interesantes.

Puntos Clave:

• Los estudios han demostrado que los pacientes tratados con terapia de células CAR T experimentan mejores tasas de respuesta general, supervivencia libre de progresión y supervivencia general.
• Los posibles efectos secundarios de la terapia de células CAR T incluyen síndrome de liberación de citocinas (SLC), síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS), trastornos del movimiento, recuentos sanguíneos bajos, mayor riesgo de infecciones y neoplasias malignas secundarias.
• Los pacientes que reciben terapia de células CAR T deben cumplir con estrictas pautas de seguimiento, que incluyen permanecer cerca del centro de tratamiento durante al menos 2 semanas, abstenerse de conducir durante 8 semanas y tener un cuidador en casa para ayudar con el seguimiento de los efectos secundarios.

Puntos Destacados:

(02:37): La terapia de células CAR T está aprobada para pacientes con mieloma recidivante o refractario. Recientemente pasó de ser una terapia de cuarta línea a una terapia de segunda línea, lo que significa que a los pacientes se les puede ofrecer esta terapia en una etapa más temprana de la enfermedad.

(04:41): El antígeno de maduración de células B (BCMA) se expresa en las células plasmáticas y es un objetivo en el mieloma. Abecma (idecabtagene vicleucel o Ide-cel) y Carvykti o Cilta-cel son terapias CAR T aprobadas por la FDA y dirigidas al BCMA para el mieloma.

(07:44): La cobertura del seguro, la aptitud física, las comorbilidades y las características de la enfermedad son factores a considerar al decidir qué producto CAR T se adapta mejor a cada paciente.

(08:27): Las células T se recolectan mediante un proceso llamado leucoféresis. Las células T recolectadas luego van a un laboratorio y se modifican genéticamente. Mientras esto se hace, los pacientes a menudo reciben una terapia puente hasta que sus células T estén listas.

(11:10): La preevaluación de células CAR T incluye exploraciones, análisis de laboratorio, una biopsia de médula ósea, un ecocardiograma, exámenes cognitivos y neurológicos y una evaluación de apoyo social.

(19:33): Las características de la enfermedad, como la citogenética de alto riesgo, la enfermedad extramedular, la alta carga de la enfermedad y la enfermedad en etapa avanzada, pueden ser factores que afecten los resultados de la terapia con células CAR T.

(20:35): Las características del paciente, como el estado funcional, la edad, las comorbilidades y la fragilidad, también pueden afectar los resultados de la terapia con células CAR T.

(37:21): A pesar de los posibles efectos secundarios significativos y graves, la causa más común de muerte en pacientes que reciben terapia con células CAR T para el mieloma sigue siendo la enfermedad en sí.

(38:15): El futuro de la terapia con células CAR T incluye nuevos objetivos como GPRC5D. Se están realizando estudios para explorar la terapia alogénica con células CAR T, que implica el uso de células T modificadas genéticamente de otra persona para combatir el mieloma.

(42:14): La disparidad en el acceso a la terapia con células CAR T presenta desafíos, y la ubicación geográfica, el nivel socioeconómico y el seguro desempeñan un papel importante.

Transcripción de la Presentación

(00:00): [Michael Riotto] Introducción. Gracias. Buenas tardes o buenos días, dependiendo de dónde se encuentre hoy. Bienvenidos al taller, Terapia de células CAR T para el Mieloma: Qué esperar y Efectos Tardíos. Mi nombre es Michael Riotto y seré su moderador en este taller.

(00:14): Es un placer presentarles a la oradora de hoy, la Dra. Nausheen Ahmed. La Dra. Ahmed es una hematóloga-oncóloga certificada por la junta en el Centro Oncológico de la Universidad de Kansas, donde se desempeña como directora médica del Programa de Supervivencia de Terapia Celular y Trasplante. Su enfoque principal es brindar atención experta y compasiva a pacientes con cánceres de la sangre, incluidos el linfoma y el mieloma. Su interés de investigación involucra mejoras de calidad y procesos, prestación de atención con respecto a la terapia con células CAR T y aumento de la diversidad en los ensayos clínicos. Demos la bienvenida a la Dra. Ahmed. Dra. Ahmed, adelante.

(00:59): [Dra. Nausheen Ahmed]: Resumen de la presentación. Hola y gracias a todos por invitarme. Voy a empezar de inmediato. La charla de hoy es sobre la terapia con células CAR T para el mieloma múltiple. Repasaremos qué es la terapia CAR T, quiénes deberían considerarla y cómo es el proceso del paciente. Y repasaremos algunos aspectos de eficacia, toxicidad y direcciones futuras.

(01:24): El mieloma múltiple es un cáncer de células plasmáticas. En primer lugar, ¿qué es el mieloma múltiple? El mieloma múltiple es un cáncer de células plasmáticas maduras, que se ven aquí en la imagen. Estas son células que viven en la médula ósea. El mieloma múltiple puede ser detectado por su médico, ya sea por un análisis de sangre anormal, tal vez anomalías en la función renal o síntomas como dolor óseo, fracturas, fracturas inusuales, confusión o cualquier otro síntoma similar.

(01:56): El tratamiento de primera línea no es curativo e incluye combinaciones de quimioinmunoterapia. El tratamiento para un paciente recién diagnosticado, que llamamos tratamiento de primera línea, es típicamente una combinación de quimioinmunoterapia, así como un trasplante de células madre. Ahora bien, estas terapias generalmente no se consideran curativas, y muchos pacientes pueden terminar teniendo enfermedad refractaria o enfermedad progresiva en algún momento, que puede ser incluso años después de que fueron diagnosticados inicialmente. Y en lo que nos vamos a centrar son las terapias CAR T, es una de esas modalidades de tratamiento para la enfermedad recidivante o progresiva.

(02:37): La terapia de células CAR T está aprobada para pacientes con mieloma recidivante o refractario. Aquí hay solo una idea. Este gráfico muestra que el pronóstico en pacientes que tienen enfermedad refractaria o progresiva recidivante y que han tenido varias líneas de terapia, puede ser malo. Este es un gráfico de Gandhi et. al. en 2019. Esto es antes de la época de la terapia de células CAR T. Esto define que había una necesidad de obtener mejores terapias, y así es como logramos que las terapias CAR T se aprobaran para pacientes con enfermedad refractaria.

(03:13): Las células T son células inmunes que generalmente identifican y destruyen las células cancerosas. Ahora, solo para darle una idea de lo que significa la terapia CAR T, ¿qué es?. Nuestras células T son los soldados en nuestros cuerpos que deberían ayudar a eliminar todas las células cancerosas. Las células T son parte de nuestros glóbulos blancos. Son parte de nuestro sistema inmunológico, que ve aquí representado en esa célula azul con una bola azul. Eso es un núcleo.

(03:38): La actividad normal de las células T puede verse alterada por las células cancerosas. Ahora bien, estas células dependen de otras células para ser activadas. Por lo tanto, hay diferentes células T involucradas en la activación de estas células, que luego van y encuentran las células cancerosas. Es un proceso que las células cancerosas pueden interrumpir fácilmente. Pueden descubrir una forma de cegar a estas células T para que no se activen para encontrar el cáncer.

(04:02): La terapia de células CAR T modifica genéticamfente las propias células T de un paciente para que puedan reconocer las células plasmáticas cancerosas y destruirlas. Lo que hacemos con la terapia CAR T es modificar genéticamente estas células T para que ahora puedan expresar estos receptores, que se ven aquí. Estos receptores aparecen en la superficie de estas células T y las convierten en células CAR T. Estos receptores pueden reconocer directamente las células plasmáticas, que son las células cancerosas, y eso puede conducir a la activación de las células T y la destrucción de la célula plasmática. Entonces, ahora las células T pueden realizar todo el proceso de manera independiente, convirtiéndolas en células mucho más poderosas.

(04:41): El antígeno de maduración de células B (BCMA) se expresa en las células plasmáticas y es un objetivo en el mieloma. Ahora, la siguiente pregunta es, ¿cómo se reconocen esas células plasmáticas? Para que lo entienda, las células plasmáticas tienen múltiples marcadores en su superficie, algunos de los cuales pueden ser exclusivos de la célula plasmática y algunos de los cuales pueden ser compartidos con otras células. Hay un marcador en particular llamado BCMA, en el que todos nuestros CAR T se enfocan actualmente. Este marcador se encuentra en las células plasmáticas y casi no se encuentra en otras células del cuerpo, lo que lo convierte en un objetivo realmente bueno, porque puede permitir la eliminación de las células plasmáticas que causan el mieloma, y ​​no afectar a otros órganos ni a otras células. Nuestras terapias actualmente aprobadas utilizan BCMA.

(05:30): Abecma (Ide-cel) y Carvykti (Cilta-cel) son terapias CAR T dirigidas a BCMA aprobadas por la FDA para el mieloma. Las terapias que están aprobadas actualmente son dos. Abecma, que también se conoce como Ide-cell, y Carvykti, también conocida como Cilta-cel. Si observa la forma en que están diseñadas, tienen algunas similitudes en lo que llamamos el dominio coestimulador 4-1BB. Esa es la forma en que se activan las células T. Es similar cuando observa los sitios de unión, ¿cómo reconocen las células plasmáticas? Ese es un sitio de unión similar al de BCMA. Existen algunas diferencias en la forma en que está diseñado para unirse al BCMA, pero así es como se ven generalmente.

(06:14): Los pacientes con mieloma que tienen una enfermedad progresiva después de la terapia de primera línea pueden ser considerados para la terapia CAR T. Entonces, ahora la pregunta es ¿quién debería considerar la terapia CAR T para BCMA? En la actualidad, desde abril de 2024, cualquier paciente, en realidad, que haya mostrado progreso o haya recaído después de una sola línea de terapia debe ser considerado para la terapia CAR T. Habrá algunos matices sobre si han estado expuestos a Revlimid (Lenalidomida) o si han estado expuestos a Daratumumab (Darzalex), pero ese es el momento en el que comenzamos a pensar en la terapia CAR T. Esto sería independientemente de la edad, lo frágiles que puedan ser, las comorbilidades o aún de si han recibido terapias BCMA en el pasado. Porque muchos pacientes podrían haber recibido otras como Teclistamab (Tecvayli) o Belantamab (Blenrep). Todavía son candidatos para someterse a la terapia CAR T.

(07:02): Ahora me han preguntado si los pacientes que no son aptos para un trasplante autólogo, ¿podrían recibir terapia CAR T? Y la respuesta es sí, al menos deberían ser considerados para una evaluación, incluso si no han sido previamente aptos para un trasplante autólogo de células madre.

(07:23): Ambos productos están aprobados para pacientes como segunda línea. Hasta hace un mes, ambos productos solo estaban disponibles en cuatro líneas o en un entorno posterior. La pregunta que hacen muchos pacientes es: ¿qué producto es mejor para mí? ¿Sería Abecma (Ide-cel)? ¿Sería Carvykti (Cilta-cel)? Hay muchas cosas que lo determinarán.

(07:44): La cobertura del seguro, la aptitud, las comorbilidades y las características de la enfermedad son factores a considerar al decidir qué producto CAR T es el más adecuado para cada paciente. Bien, ahora es la línea de terapia, porque ahora ambos están aprobados en líneas de terapia anteriores. Estos son los factores que normalmente tenemos en cuenta. Podría ser la cobertura del seguro, la disponibilidad en el centro de atención. Puede que su médico le hable de características de la enfermedad, el tiempo de fabricación, las terapias puente, las características de alto riesgo. Puede haber factores específicos del paciente, como el riesgo de trastornos del movimiento y el riesgo de toxicidad. Cuáles son las condiciones físicas y las comorbilidades que harían que un producto fuera más adecuado que otro

(08:27): Descripción general del proceso CAR T. Las células T se recolectan mediante un proceso llamado leucocitaféresis. Solo para darle una descripción general de lo que sucede, haré una descripción general amplia de cómo iniciamos el proceso CAR T. El paciente primero tiene que pasar por un proceso de leucocitaféresis, que es donde recolectamos las células T del paciente. Para las personas que conocen el procedimiento de diálisis, es similar. El paciente está prácticamente sentado en una silla y conectado. Hay dos cosas que conectan sus venas a una máquina, y esa máquina es capaz de filtrar y obtener las células T. El resto de la sangre simplemente regresa al paciente. Para algunas personas, probablemente sea más fácil pensar en una lavadora, ¿verdad? Estás sentado en una silla. Hay una máquina que parece una lavadora y hay tubos que van del paciente a esa máquina y viceversa. Y esa máquina filtra y obtiene las células T.

(09:35): Las células T recolectadas van a un laboratorio y se modifican genéticamente. ¿Qué sucede con esas células? Esas células van a un laboratorio central. Se modifican genéticamente, como comentamos. Pasan por todo un proceso en el laboratorio. Las células se expanden. Tienen que alcanzar ciertos parámetros de calidad antes de ser liberadas. Y todo ese proceso puede llevar entre cuatro y ocho semanas. Mientras tanto, el paciente simplemente esperará que se fabriquen estas células. A veces, su médico podría recomendarle que reciba algunas terapias provisionales para mantener el mieloma controlado.

(10:07): Se administra quimioterapia para permitir que las células T con CAR se expandan. Una vez que las células estén listas, el paciente recibirá quimioterapia de depleción linfoide. La quimioterapia permite que esas células CAR T se expandan en el cuerpo y luego se recibirá la infusión de CAR T.

(10:24): A continuación, analizaremos esto con un poco más de detalle, específicamente desde el punto de vista del paciente. En cuanto al recorrido del paciente, el primer paso es la derivación al centro CAR T. Luego se realiza una evaluación previa a la CAR T para asegurarse de que son aptos y apropiados para la terapia. Luego se les realiza el procedimiento de leucocitaféresis, donde se les conecta a la máquina de la que hablamos. El procedimiento de fabricación con posible terapia puente, lo que llamamos terapia puente, es donde el médico decide: "Está bien, es posible que queramos mantener el mieloma bajo control mientras esperamos las cuatro a ocho semanas". Luego, la linfodepleción, que son tres días de quimioterapia, por lo general, seguidos de la infusión CAR T.

(11:10): La preevaluación de CAR T incluye exploraciones, análisis de laboratorio, biopsia de médula ósea, ecocardiograma, exámenes cognitivos y neurológicos y una evaluación de apoyo social. Ahora bien, después de la infusión, normalmente hay un seguimiento de cuatro semanas que se realiza cerca del centro por parte del equipo de Terapia CAR T. Y después de eso, el oncólogo que lo deriva o el oncólogo primario pueden monitorear al paciente para un seguimiento a largo plazo. El primer paso es la derivación al centro. La derivación, la preevaluación, ¿qué esperar? Puede esperar una evaluación de la enfermedad, es decir, exploraciones, tomografías por emisión de positrones, análisis de laboratorio de biopsia de médula ósea. El paciente puede esperar una evaluación de aptitud física, que puede incluir un ecocardiograma, una evaluación de la función cognitiva, evaluaciones neurológicas, como una resonancia magnética, pruebas del líquido cefalorraquídeo, una entrevista de evaluación de la fragilidad y movimientos básicos, así como una evaluación oncológica y psicológica. Ahora bien, no es necesario hacer todo esto, pero esto es lo que podría llegar a ocurrir.

(12:10): Además, los trabajadores sociales evaluarían el apoyo social. ¿Hay un cuidador disponible durante 30 o 28 días? -que es prácticamente un requisito previo para la mayoría de los centros para administrar CAR T- ¿Cómo es la cobertura del seguro? ¿Se necesita un asesor financiero? Y, por supuesto, lo asiento aquí: dejar de fumar y cualquier otra actividad que aumente el riesgo de infección y traiga complicaciones.

(12:40): Durante la leucocitaféresis, las células T se obtienen de la sangre del paciente. Los efectos secundarios temporales pueden incluir fluctuaciones de la presión arterial, mareos, entumecimiento, hormigueo y desequilibrios electrolíticos. Para la leucocitaféresis, ya hablamos de esto, insistimos para darle una mejor visión, se sienta al paciente y se lo conecta a una máquina. Y sangre circula por esa máquina, continuamente de ida y de vuelta. La máquina filtra la parte que es rica en células T, y el resto de la sangre simplemente regresa al paciente. Esto normalmente puede implicar una estancia de unas horas en la unidad de aféresis. Puede implicar el uso de una vía central y un control durante este tiempo. Es decir, es un proceso controlado. Hay enfermeras que vigilan mientras esto sucede. Puede haber fluctuaciones de la presión arterial, mareos, aturdimiento, entumecimiento, hormigueo, desequilibrios electrolíticos y una tendencia a los hematomas. Pero estos suelen ser solo efectos temporales mientras dura el procedimiento. Las enfermeras suelen estar atentas y vigilan cualquier efecto secundario o complicación durante el mismo.

(13:41): Los pacientes a menudo reciben terapia puente durante 4 a 8 semanas mientras se procesan sus células. La terapia puente fue el siguiente paso mientras las células se van a fabricar. Esta es solo una terapia utilizada para mantener controlada la enfermedad. Puede implicar quimioterapia, inmunoterapia, radiación, esteroides. La elección realmente depende del ritmo de la enfermedad, así como de las terapias anteriores utilizadas. Y se llama terapia puente, porque une el período entre la recolección de las células y su entrega de regreso al cuerpo.

(14:11): La quimioterapia de linfodepleción se utiliza para debilitar el sistema inmunológico antes de que se vuelvan a infundir las células CAR T. Uso el término linfodepleción. Esa es la quimioterapia que se administra justo antes de la CAR T. Ahora bien, el propósito de esta quimioterapia es básicamente debilitar el sistema inmunológico para que no intente luchar contra las células CAR T. Se administra unos días antes de la CAR T, generalmente de forma ambulatoria. Por lo general, son tres días, y la quimioterapia utilizada es fludarabina y ciclofosfamida.

(14:35): Los efectos secundarios pueden ser fatiga. Los recuentos sanguíneos pueden bajar. Existe un riesgo de infección. Me preguntaron específicamente sobre la pérdida de cabello. Y la pérdida de cabello no es profunda con las dosis utilizadas en este régimen de quimioterapia o con CAR T, en comparación con un trasplante autólogo.

(14:55): La infusión de CAR T en sí es una infusión de una hora a través de un catéter central o PICC. Aquí hay una infusión de CAR T en sí. La infusión se puede administrar en pacientes hospitalizados o ambulatorios. Por lo general, demora menos de una hora. Literalmente, se administra por vía intravenosa. Es posible que los problemas inmediatos sean reacciones a la infusión, pero no es muy común. Se realiza un seguimiento durante toda la infusión para detectar reacciones. Preferiblemente, se utilizaría una vía PICC (catéter central de inserción periférica) o una vía central para administrar esta infusión.

(15:27): En el estudio KarMMA-1, los pacientes tratados con Ide-cel (Abecma) tuvieron una tasa de respuesta general del 81% con una supervivencia general media de 24,8 meses. Entonces, ahora que entendemos el proceso de cómo se realiza y administra la terapia CAR T, hablaremos sobre las aprobaciones en el área del mieloma. A partir de 2021, cuando tuvimos la primera aprobación, que fue Ide-cel, también conocida como Abecma, basada en el estudio KarMMa-1, esta fue la primera aprobación de la terapia CAR T para mieloma. Y vemos aquí que se basa en una tasa de respuesta general del 81%, con una tasa de respuesta completa del 39% o superior, que fue mucho mejor que los controles históricos. Y la supervivencia general media fue de 24,8 meses.

(16:16): En el ensayo Cartitude-1, los pacientes tratados con Cilta-cel (Carvykti) tuvieron una tasa de respuesta general del 98 % y la tasa de supervivencia general a los 18 meses fue del 81 %. Después de eso, el año siguiente, en 2022, tuvimos la aprobación de Cilta-cel, también conocido como Carvykti, con base en el ensayo Cartitude-1. Y aquí, se ve que la tasa de respuesta general del 98 %, con un 83 % de respuestas completas, es mejor. La supervivencia general a los 18 meses fue del 81 %. No se alcanzó una mediana de supervivencia libre de progresión ni de supervivencia general. No hay una comparación directa entre estos dos ensayos porque las poblaciones son ligeramente diferentes, pero estos son solo para darle una idea del resultado general.

(16:57): En el ensayo de fase 3 KarMMa-3, los pacientes que recibieron Ida-cel (Abecma) tuvieron respuestas generales y supervivencia libre de progresión mejoradas en comparación con los pacientes que recibieron la terapia estándar. Lo más emocionante de este año, de hecho, durante el último mes, fue que ambos productos fueron aprobados en una línea anterior. Así que, realmente, lo más reciente es que Ide-cel, que también se conoce como Abecma, ahora está aprobado después de dos líneas de terapia basadas en el ensayo de fase 3, el ensayo KarMMa-3. El ensayo KarMMa-3 fue un estudio de 381 pacientes que habían recibido de dos a cuatro líneas de terapia previas. Dichos pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir el CAR T Ide-cel o para recibir la terapia estándar. Y aquí vemos que las respuestas generales con Ide-cel fueron mucho mejores que las del régimen estándar. Así, la respuesta fue del 71%, en comparación con el 42%. Y cuando observamos la supervivencia libre de progresión, Ide-Cel tuvo una supervivencia libre de progresión media de 13 meses, en comparación con 4,4 meses con solo los regímenes estándar.

(18:05): En el ensayo Cartitude-4, los pacientes que recibieron Cilta-cel (Carvykti) tuvieron una mejor tasa de respuesta general y una mejor supervivencia sin progresión en comparación con el tratamiento estándar con terapia basada en Daratumumab (Darzalex). La otra noticia, el 5 de abril, al día siguiente, fue la aprobación de Cilta-cel o Carvykti, nuevamente en las primeras líneas de tratamiento. Esto se basó en el ensayo Cartitude-4, en el que hubo 419 pacientes. Y tenían que haber recibido de una a tres líneas de tratamiento anteriores. Todos ellos tenían que ser refractarios a Lenalidomida (Revlimid). Ahora bien, esos pacientes fueron seleccionados al azar para recibir Cilta-cel, Carvykti o el tratamiento estándar, que era una terapia basada en Daratumumab (Darzalex). Y como se ve nuevamente aquí, las tasas de respuesta fueron mucho mejores con Cilta-cel, 84% versus 67%. La supervivencia sin progresión fue claramente superior en el grupo de Cilta-cel en comparación con el grupo de atención estándar. Y en función de estos resultados, la FDA lo aprobó después de una línea de terapia en los pacientes refractarios a Lenalidomida (Revlimid). Todo esto es un progreso muy reciente, hemos tenido avances muy emocionantes.

(19:11): Muchos pacientes se preguntan si la terapia CAR T es lo adecuado para ellos. ¿Cuáles son los factores que afectarían el resultado? Analicé varios ensayos para intentar sintetizar cuáles son las cosas que podrían ser de alto riesgo y cuáles son las cosas en las que pensamos. En general, pensamos en las características de la enfermedad.

(19:33): Las características de la enfermedad, como la citogenética de alto riesgo, la enfermedad extramedular, la alta carga de enfermedad y la enfermedad en etapa avanzada pueden ser factores que afecten los resultados con la terapia de células CAR T. y aquí puede haber ciertas características que pueden afectar los resultados. Eso puede significar que la enfermedad tiene un riesgo mayor y puede no responder tan bien. Todavía hay estudios en curso para analizar exactamente cómo afectarían estos al resultado. Pero hay que tener en cuenta la presencia de enfermedad extramedular, que es una enfermedad fuera de la médula ósea. Pacientes con citogenética de alto riesgo; aquellos con una alta carga de enfermedad, como un alto porcentaje de células plasmáticas; aquellos con alto riesgo, el R-ISS III, que es la estadificación de alto riesgo en el momento del diagnóstico; así como terapia BCMA previa. Si alguien acaba de recibir, por ejemplo, Teclistamab, que es una terapia BCMA, ¿cómo le iría si recibiera terapia CAR T? ¿Las respuestas serían menores de lo que esperamos o no? Todavía estamos analizando esos datos.

(20:35): Las características del paciente, como el estado funcional, la edad, las comorbilidades y la fragilidad, también pueden afectar los resultados de la terapia con células CAR T. Otras cosas que podrían estar asociadas con resultados ligeramente inferiores podrían ser un estado físico bajo o un estado funcional de 2. Eso significa que sus pacientes no son muy activos. Y en el caso de los pacientes más jóvenes, los menores de 70 años, surge la pregunta sobre las comorbilidades como la citopenia, los pacientes con recuentos sanguíneos bajos, insuficiencia renal, estado funcional deficiente. Los estudios han demostrado que pueden tener una mayor toxicidad, pero, una vez más, algunos estudios han demostrado una eficacia similar. En cuanto a la fragilidad, lo que implica tener en cuenta la edad, el estado funcional y el índice de comorbilidad, se publicó un artículo que mostraba una toxicidad similar y resultados similares.

(21:30): Ahora, quería darles a todos una idea de cuáles son las toxicidades que se pueden desarrollar y cómo hacemos el seguimiento de las mismas. Solo estoy describiendo algunas toxicidades que observamos, siendo la primera el CRS, síndrome de liberación de citocinas, y hablaremos luego de esto con más detalle. Además, el síndrome de neurotoxicidad asociado a la terapia con células efectoras inmunitarias, ICANS. Y algunos otros como la citopenia, neurotoxicidad no ICANS, que son trastornos motores debidos a las células CAR T. Otros efectos incluyen infecciones, segundas neoplasias malignas primarias, aplasia de células B y síndrome de activación de macrófagos.

(22:16): El síndrome de liberación de citocinas (CRS) es una toxicidad asociada con la terapia con células CAR T. En primer lugar, el CRS. El CRS es causado por una tormenta de citocinas. Lo que sucede cuando se activan estas células CAR T es que simplemente aceleran el sistema inmunológico provocando un estado hiperinflamatorio. Esto puede hacer que el paciente tenga fiebre, experimentar presión arterial baja, niveles bajos de oxígeno, según la gravedad. Generalmente se trata con algunos medicamentos especiales, como Tocilizumab y otros que pueden amortiguar la tormenta de citocinas reduciendo la cantidad de las mismas.

(22:55): Para dar una idea en función de los datos de KarMMa-1 y Cartitude-1, he mostrado que la mayoría de los pacientes que reciben Ide-cel (Abecma) o Cilta-cel, que es Carvykti, experimentarán algún grado de síndrome de liberación de citocinas. Grado 3 o más, lo que significa alto grado, lo bastante grave, que es alrededor del 5 % o menos. Neurotoxicidad ICANS, síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias, que puede ser un cambio en el estado mental. Nuevamente, debido a toda esa respuesta inflamatoria y todas esas citocinas que genera el CAR T.

(23:44): El síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias (ICANS) es una neurotoxicidad asociada con la terapia CAR T. Para el paciente, eso podría significar un estado de confusión. Puede volverse más lento para responder preguntas. Le pedimos al paciente que cuente hacia atrás o que cuente hacia atrás desde 10. Es posible que no pueda hacerlo. Puede ser más grave y podría ser una convulsión y hastaun coma. Realmente depende de la gravedad los pacientes podrán estar alojados en la UCI.

(24:08): Se han observado trastornos del movimiento como un efecto secundario de Cilta-cel (Carvykti). También hay un tipo de neurotoxicidad que no es realmente ICANS. Y eso se ha visto con Carvykti. Hay algunos incidentes de ese tipo. Son trastornos del movimiento. Es parkinsonismo. De nuevo, basándonos en los estudios KarMMa-1 y Cartitude-1, vemos que cualquier grado de neurotoxicidad puede darse en cerca del 20% de los pacientes, pero la gravedad es solo del 2 o 3 %. La neurotoxicidad no relacionada con ICANS se asocia con Carvykti, en alrededor del 12% de los pacientes. Y, de nuevo, solo se tratan los síntomas. De lo contrario, para ICANS, a veces tenemos que tratar con esteroides y otros medicamentos para ayudar, según la gravedad.

(25:05): Los recuentos sanguíneos bajos prolongados pueden ser un efecto secundario de la terapia con células CAR T. El recuento sanguíneo bajo prolongado, que se denomina citopenia prolongada, es otro efecto secundario de la terapia con células CAR T. Y básicamente sucede más allá de los 90 días, se puede ver en aproximadamente un tercio de todos los pacientes, lo que significa que hay un recuento bajo de glóbulos rojos, un recuento bajo de glóbulos blancos, un recuento bajo de plaquetas. Eso podría significar un mayor riesgo de infección. También puede significar que pueda haber una mayor necesidad de transfusión durante un período más prolongado. Los tratamientos para este problema incluyen cuidados paliativos, como transfusiones y factores de crecimiento, como eltrombopag y otros agonistas trombopoyéticos. Y, cuando están disponibles, también pueden resultar útiles los refuerzos de células madre. Hay muchos pacientes con mieloma que, cuando se los evalúa por primera vez para un trasplante, se les recolectan células madre para dos o más trasplantes. Si hay células madre almacenadas, se podrían utilizar en ese momento.

(26:13): Los pacientes que reciben terapia CAR T tienen un mayor riesgo de infección. Nuevamente, para darle una idea de las infecciones y las citopenias prolongadas con Abecma y Carvykti, se observó con Abecma una neutropenia de alto grado en alrededor de 52 pacientes transcurrido un mes. Eso es alrededor de la mitad de los pacientes. Y también se observó trombocitopenia de grado 3 o superior, es decir, trombocitopenia de alto grado, en una buena cantidad de pacientes. Se observaron infecciones de cualquier grado en el 69% de los pacientes. Pero en realidad, las infecciones de alto grado se dieron en una cuarta parte de los pacientes que recibieron Abecma. Con Carvykti, alrededor del 30% de los pacientes tuvieron neutropenia de alto grado, neutropenia significativa el día 30. Y el 41% tuvo trombocitopenia significativa el día 30. Y luego, al día 60, el 12% todavía tenía neutropenia significativa y el 6% tenía trombocitopenia de grado 3 o superior. Nuevamente, las infecciones, de cualquier grado y de alto grado, fueron similares para Carvykti.

(27:30): ¿Qué tipo de infecciones se observan?  Las infecciones existen generalmente en la terapia CAR T. Esto no se limita solo a las CAR T de BCMA como las de Abecma y Carvykti. Vemos, si mira hacia abajo, el día cero. El día cero es el día en que se infunden las células. El día menos siete, es cuando se administra la quimioterapia de depleción linfoide. Y luego, avanzando, tenemos el día 14, 28, 90 y un año. Existe un riesgo constante de infecciones virales respiratorias. También existe el riesgo de infecciones bacterianas, más en el primer mes, y luego disminuyendo. En el primer mes, muchos pacientes tienen neutropenia, un recuento bajo de glóbulos blancos. Y eso aumenta el riesgo de infección bacteriana.

(28:19): Otras, como la infección por hongos, constituyen un riesgo inicialmente. Y luego, más adelante, ese riesgo disminuye. La infección por PJP es un tipo particular de neumonía, la neumonía por Pneumocystis, que se observa en pacientes con un sistema inmunológico débil. Normalmente les damos a nuestros pacientes algunos medicamentos para prevenirlas, como aciclovir para algunas de las infecciones virales, así como para prevenir la PJP. Muchas personas tomarían Bactrim u otros agentes similares. El aciclovir es básicamente para afectar a otros virus, no a los virus respiratorios, sino a otros virus como el virus del herpes, HSV, VZV, que se destacan aquí en amarillo.

(29:10): El uso simultáneo de esteroides en el mieloma aumenta el riesgo de infección. El riesgo de infección es mayor que en el linfoma, que es una enfermedad completamente diferente, que todavía se trata con terapia CAR T. Los factores de riesgo pueden ser terapias previas, recuento bajo de glóbulos blancos, incluso al comienzo de CAR T. Uso de esteroides. Si hay una complicación, se usan esteroides. Si hay ICANS, eso puede aumentar el riesgo de ciertas infecciones.

(29:39): Se han establecido pautas de seguimiento estrictas durante las primeras 4 a 8 semanas después de la terapia con células CAR T. El seguimiento es bastante estructurado durante las primeras cuatro semanas. Los pacientes deben estar cerca del centro de tratamiento. La distancia exacta puede variar de un centro a otro. No se puede conducir desde el día en que se infunde la CAR T hasta ocho semanas después de la infusión. Todos los pacientes deben tener un cuidador las 24 horas del día, los 7 días de la semana si su paciente no está en el hospital. Y el cuidador puede ayudar a conducir al paciente, ayudar a administrar los medicamentos y las actividades de la vida diaria. Y lo más importante, controlar e informar cualquier problema, por ejemplo, confusión o cambio en el estado mental al centro de tratamiento.

(30:24): El seguimiento es diario durante las primeras 2 semanas. El período de seguimiento inicial puede ser para pacientes hospitalizados o ambulatorios. Algunos centros tienen una cantidad específica de días para pacientes hospitalizados. Yo diría que la mayoría de los centros lo hacen. Y luego está el período ambulatorio. En general las visitas, si no es en el hospital, son diarias inicialmente y luego se espaciarán después de dos semanas. ¿Qué se hace durante las visitas? Se controla la liberación de citocinas y la neurotoxicidad. También los signos vitales y se harán las preguntas que verifiquen la neurotoxicidad. Verificarán los laboratorios para ver cómo está con los recuentos sanguíneos. Se considerará el uso de factores de crecimiento, transfusiones y agonistas de TPO, que ayudan a mantener los recuentos sanguíneos según sea necesario. Y luego la prevención y el tratamiento rápido de las infecciones neutropénicas y otras infecciones.

(31:15): Puede ser necesaria la hospitalización si hay fiebre, porque la fiebre puede deberse a varias razones, una de ellas es el síndrome de liberación de citocinas. Puede ser una infección. Y, en raras ocasiones, es lo que llamamos síndrome hemofagocítico, que es una hiperinflamación del sistema inmunológico que necesita tratamientos aún más especializados. También puede ser necesaria si un paciente tiene un estado mental alterado, lo que podría significar neurotoxicidad, entre otras cosas.

(31:51): Después de 4 semanas, los pacientes pueden estar más lejos del centro de tratamiento, pero aún así no pueden conducir durante 8 semanas. Ahora bien, ¿qué sucede después de cuatro semanas? Un seguimiento continuo de los efectos tardíos después de cuatro semanas. ¿Qué esperar? Existe una evaluación de la enfermedad del mieloma, que generalmente se realiza a las cuatro semanas, a los tres meses, a los seis meses y a los doce meses. La mayoría de los pacientes, si viven lejos del centro de tratamiento, pueden volver a casa después de cuatro semanas. Seguimos aconsejando no conducir durante un total de ocho semanas a partir del día en que se administró la terapia CAR T. Uno podría esperar que su propio oncólogo le someta a varios análisis de laboratorio y varias visitas. La frecuencia se determinaría en función de cómo estén los recuentos sanguíneos y cómo se haya recuperado el paciente de la terapia CAR T. El propósito de la visita es controlar el recuento sanguíneo y la función orgánica, que puede ser mensual o más frecuente si hay alguna anomalía, controlar los marcadores de mieloma mensualmente o podría espaciarse, dependiendo de cómo estén los marcadores.

(32:56): Se utilizan antimicrobianos profilácticos para ayudar a prevenir la infección. Estos suelen suspenderse cuando el nivel de CD4 llega a 200 o más. Y luego, clínicamente, se verá qué está pasando. ¿Hay fiebre? ¿Hay algún síntoma nuevo? ¿Hay algún trastorno del movimiento? Si hay recuentos sanguíneos bajos, es posible que se requieran transfusiones de cuidados paliativos, agonistas de TPO o refuerzos de células madre. Para la prevención de infecciones, continuamos, como dije, con los antimicrobianos durante al menos seis meses. Su médico controlará los análisis de laboratorio, como los niveles de CD4, que son un marcador de cómo se está recuperando el sistema inmunológico. Y algunos de estos medicamentos se suspenderán en función del nivel del mismo, siempre que se esté recuperando. Por lo general, lo que buscamos es un nivel de CD4 de más de 200. Además, se administran las infusiones que correspondan.

(33:47): Los pacientes requieren una nueva inmunización después de la terapia con células CAR T. También se realizan inmunizaciones. Por lo general, a partir de los seis meses, los pacientes comienzan a recibir sus vacunas para bebés, porque la terapia CAR T realmente reinicia todo el sistema inmunológico. Las respuestas a las inmunizaciones anteriores disminuyen, es probable que su cuerpo las haya olvidado. La reinmunización comienza a los seis meses y continúa durante dos años. Hay ciertas inmunizaciones, como las vacunas contra la gripe y COVID, que puede recibir incluso antes.

(34:18): Se han observado neoplasias malignas secundarias después de la terapia con células CAR T. El siguiente tema al que quería dedicar un poco de tiempo fueron las segundas neoplasias malignas primarias. Ha habido muchas preguntas al respecto. Me gustaría compartir algunos datos que Sidana presentó en ASH 2023 sobre Abecma (Ide-cel). Solo para darnos una idea de lo que vemos ahora, este fue un estudio del Registro CIBMTR de 821 pacientes con una mediana de seguimiento de 11 meses. Hubo 33 pacientes que tenían segundas neoplasias malignas primarias. De estos, el más común fue cáncer de piel, cáncer de piel de células basales o de células escamosas. Luego, hubo casos de mielodisplasia y leucemia mieloide aguda. También hubo otros casos, como melanoma maligno, cáncer de mama, cáncer del sistema nervioso central y neoplasias malignas genitourinarias.

(35:18): La mielodisplasia (SMD) y la leucemia mieloide aguda (LMA) fueron las neoplasias malignas secundarias más comunes. La FDA nos alertó en noviembre de 2023 sobre el riesgo de neoplasia maligna de células T con la terapia CAR T. Hay informes que analizaron eso específicamente. Existe un estudio de gran escala que analizó la incidencia de neoplasias malignas en todos los pacientes que recibieron terapia CAR T. Se trató de nuestra terapia con CAR T para el mieloma, que fue BCMA-CAR T, y la terapia con CAR T para CD19, que se utiliza para el linfoma. Analizaron esta base de datos en la que se informan todos los efectos adversos a la base de datos de la FDA. Se observaron 536 eventos de este tipo. La mayoría de ellos eran neoplasias malignas mieloides. La mielodisplasia (SMD) representó el 38 % de todas las segundas neoplasias malignas primarias. La leucemia mieloide aguda, que representó el 19,8%, fue la segunda neoplasia maligna primaria más común.

(36:16): Y en cuanto a las neoplasias malignas de células T, hubo solo dos casos de linfoma granular grande de células T. El cáncer de piel fue del 10% de las segundas neoplasias malignas primarias. Cuando analizamos el linfoma no Hodgkin, específicamente el tipo de células T, hubo 17 casos, dos de los cuales fueron linfoma anaplásico de células grandes de Cilta-cel. Destaqué esto porque es relevante para lo que estamos viendo. Dos casos, en realidad, de los cientos y cientos que se han tratado. Obviamente, la FDA dice: "Nos preocupa esto, porque es terapia CAR T y queremos estar seguros de que el tratamiento en sí no esté causando neoplasias malignas". Hay muchos informes que investigan esto. Pero hasta ahora, la incidencia de neoplasias malignas de células T es relativamente muy baja.

(37:21): La causa más común de muerte en pacientes que reciben terapia de células CAR T para el mieloma sigue siendo la enfermedad en sí. También muestro datos de Abecma, el estudio CIBMTR. Este estudio analizó a todos los pacientes del mundo real en los Estados Unidos, alrededor de 821 pacientes. Se analizó la causa principal de muerte. Y parece que la principal causa de muerte de los pacientes después de la terapia CAR T, si acaso, es la enfermedad en sí. Sigue siendo el mieloma. Aparte de eso, hay algunas muertes por infección. Hay alrededor de un 1% de muertes por la toxicidad inmediata del CRS en el ICANS. Y las muertes por segundas neoplasias malignas primarias fueron de alrededor del 1,7%. Solo para darles una idea de las causas de muerte.

(38:15): El futuro de la terapia con células CAR T incluye nuevos objetivos como GPRC5D. Ahora, el siguiente tema de discusión es ¿hacia dónde se dirige todo esto? ¿Cuál es el futuro de la terapia CAR T? Y lo que nos entusiasma es el hecho de que, además de BCMA, se han identificado otros objetivos que serían excelentes objetivos que se encuentran en las células plasmáticas. Estos objetivos no se encuentran realmente tanto en otros órganos, lo que los hace buenos objetivos, como el GPRC5D. Hay ensayos clínicos que utilizan este objetivo. Acabo de destacar aquí un estudio publicado en ASH 2021 y NEJM, que muestra esto para el mieloma. Se ve este punto caliente que ilumina el mieloma aquí en el pecho en la exploración inicial. Luego, después del tratamiento, desaparece por completo. Después del tratamiento con esta terapia CAR T que se enfoca en el GPRC5D.

(39:14): Se están realizando estudios para explorar la terapia de células CAR T alogénicas, que implica el uso de células T modificadas genéticamente de otra persona para combatir el mieloma. Otro avance que nos entusiasma es el uso de nuevas plataformas, tratando de diseñar mejor estas células, tal vez utilizando una plataforma alogénica. Hay ensayos en camino que analizan el CAR T alogénico. ¿Qué pasa con el alogénico y el autólogo? Autólogo básicamente significa que las células, las células T, provienen del paciente. Alogénico significa que estas células T provienen de otra fuente, ya sea un donante sano, fibroblastos o sangre del cordón umbilical.

(39:50): Existen varias ventajas de las células CAR T alogénicas, como el hecho de que no es necesario realizar ningún proceso de recolección; espera, procesamiento, conexión. Esta es una terapia lista para usar y disponible. Teóricamente, las células T que provienen de una fuente alogénica nunca han sido expuestas a la quimioterapia. Serían un material de partida de alta calidad. Existe la posibilidad de estandarizar un producto y potencialmente reducir los costos de producción.

(40:22): Hay algunos desafíos que aún se están superando. Hay muchos productos diferentes que están diseñados para superar algunos de estos desafíos, como el riesgo de enfermedad de injerto contra huésped que conllevan los productos alogénicos. La enfermedad de injerto contra huésped es cuando las células de un tercero pueden pensar que las células normales del propio paciente no deberían estar allí, y por eso las atacan. Esa es la enfermedad de injerto contra huésped. También existe el riesgo de que el organismo del paciente rechace esas células y no permita que crezcan. Eso reduce la persistencia. Habrá más información al respecto. Verán muchos ensayos clínicos que están desarrollando la plataforma alogénica, así como la plataforma autóloga, como un tiempo de fabricación más corto.

(41:22): El tiempo de acceso a la terapia con células CAR T autólogas está mejorando, pero sigue siendo un desafío. Por último, está mejorando el acceso. En el ámbito autólogo, donde las células se obtienen del propio paciente, ha habido varios desafíos. A medida que se implementaron estas terapias en 2021, descubrimos que había cupos muy limitados para los pacientes. Los centros obtenían quizás entre dos y cuatro cupos por mes para tratar a los pacientes. Y había muchos pacientes que estaban en lista de espera en nuestro propio centro. Este es un informe que obtuvimos de nuestro centro. Vimos que los pacientes que estuvieron en la lista de espera durante mucho tiempo obtuvieron peores resultados que los que pudieron recibir la terapia con células CAR T. Hubo otros resultados de informes similares, básicamente, y cómo se seleccionaron los pacientes.

(42:14): La disparidad en el acceso a la terapia con células T CAR presenta desafíos, ya que la ubicación geográfica, el nivel socioeconómico y el seguro desempeñan un papel importante. Afortunadamente, eso ahora está mejorando cada vez más. Esto fue en 2021. Y ahora, con dos productos y más franjas horarias de producción ha mejorado mucho. Pero todavía queda mucho por hacer. Las limitaciones de las franjas horarias están mejorando. Puede que todavía haya limitaciones geográficas. En ciertos estados, puede que solo haya uno o dos centros que puedan realizar terapias CAR T. Puede que haya algunas limitaciones por parte del seguro. Por la disparidad en el acceso a la terapia con células CAR T que presenta desafíos en los que la ubicación geográfica y el seguro juegan un papel importante, como más de una terapia CAR T, por ejemplo. Si alguien recibe un producto CAR T, es posible que el seguro no le apruebe que reciba un segundo producto que tenga el mismo objetivo. Y hay datos que hemos analizado que lo respaldan. Hay una disparidad en el acceso en función del estatus socioeconómico; las minorías pueden tener menos acceso debido a las barreras a la terapia CAR T.

(43:16): Mejorar el acceso global a la terapia con células CAR T es un objetivo del futuro. También hubo una pregunta al principio sobre el acceso global. ¿Cómo se ve fuera de los EE. UU.? Hay mucho margen de mejora, mucho margen de crecimiento de las terapias CAR T fuera de los EE. UU. Se realizó un estudio, un informe en el que hablamos con oncólogos que tratan el mieloma en diferentes continentes, en diferentes países. La mayoría de ellos percibieron que el acceso a las terapias CAR T era limitado. De hecho, intentamos ver si el Teclistamab (Tecvayli), que es un fármaco biespecífico que se dirige a BCMA, podría estar restringido o no. Y tenemos resultados aquí. Algunos lugares creen que el Teclistamab (Tecvayli) puede ser más accesible. Pero en general, el tema es que hay limitaciones de recursos y hay mucho trabajo por hacer a nivel mundial.

(44:18): En resumen, repasamos algunas de las indicaciones, a quién tratar, cuándo tratar. Algunas toxicidades comunes, ¿cómo es el seguimiento? Y luego la dirección futura y las áreas de necesidades no satisfechas, incluido el acceso. Lo dejaré abierto a preguntas.

Sesión de Preguntas y Respuestas

(44:39): [Michael Riotto]: Muy bien. Gracias, Dra. Ahmed, por esta presentación excelente. Ahora comenzaremos la sesión de preguntas y respuestas. Si tiene una pregunta para la Dra. Ahmed, utilice el cuadro de chat en el lado izquierdo de su pantalla para enviar su pregunta. Responderemos tantas preguntas como sea posible.

(44:55): Nuestra primera pregunta es, y esta surgió bastante, dice: "¿Puedo hacer una terapia CAR T si no tengo un cuidador? Y si no tengo un cuidador, ¿su instalación ayuda a facilitar la obtención de un cuidador?"

(45:18): [Dra. Nausheen Ahmed]: Sí, esa es una gran pregunta. Y la respuesta, quiero decir, en términos muy simples es que se requiere de un cuidador. Es uno de los requisitos debido a todos los efectos secundarios que podrían ocurrir, que acabamos de discutir. Muchas instalaciones pasarán por un proceso riguroso en el que los trabajadores sociales hablarán con usted sobre los posibles cuidadores. En nuestras propias instalaciones, la mayoría de los pacientes, cuando escuchan por primera vez sobre CAR T, no han pensado en los cuidadores. Es una sorpresa. Los ayudamos a pensar quiénes podrían ser los posibles cuidadores. Busquen amigos, a veces familias de la iglesia y otras personas que podrían ser útiles. Puede haber otros recursos. Nuevamente, esto puede depender del seguro y el pago, pero puede haber algunos recursos disponibles. Animaría a todos los pacientes a que hablen definitivamente con el trabajador social en el centro en el que están siendo tratados o en el que están siendo evaluados.

(46:28): [Michael Riotto]: Genial, gracias. Siguiente pregunta, Doctora. "¿Puede comparar la terapia CAR T con un trasplante autólogo en cuanto al tiempo de recuperación posterior a la terapia?" En otras palabras, quieren saber la diferencia. ¿Se tarda más en recuperarse de CAR T que de un trasplante, básicamente?

(46:50): [Dra. Nausheen Ahmed]: Esa es una gran pregunta. De nuevo, la mayoría de mis pacientes, según su experiencia, encuentran que el trasplante autólogo puede ser más difícil al principio. Físicamente, hay más síntomas gastrointestinales como mucositis, náuseas, diarrea y otros. Es posible que no vea eso con CAR T, ¿verdad? Incluso la pérdida de cabello, es posible que no veas eso tanto con CAR T. CAR T tiene su propio conjunto de efectos secundarios, que los pacientes pueden superar por completo, o pueden tener complicaciones, que nuevamente afectan el tiempo que lleva recuperarse, como la neurotoxicidad o el síndrome de liberación de citocinas y la infección. Entonces, nuevamente, físicamente, si todo va bien, algunas personas realmente superan CAR T. Pero hay cosas en las que pensar incluso a largo plazo con CAR T, infecciones en particular.

(47:45): [Michael Riotto]: Muy bien, gracias, Doctor. Nuestra siguiente pregunta. "¿Puedes hacerte otro CAR T después del primero si el primero no funciona o falla, o si tienes 18 meses, puedes hacerte otro?"

(48:01): [Dra. Nausheen Ahmed]: Sí. La respuesta es si se trata del mismo objetivo, como BCMA, que es Abecma (Ide-cel) y Carvykti (Cilta-cel), ambos tienen como objetivo BCMA, el estándar de atención. Si el seguro lo permite, técnicamente, podría obtenerlo. Pero a veces eso en sí mismo puede ser una barrera. También hay ensayos de CAR T. Algunos de estos ensayos pueden tener más de una infusión. Así que hable con su centro sobre cualquier ensayo de CAR T que pueda haber. Muchos de esos ensayos aún podrían aceptar pacientes que hayan tenido CAR T anteriormente. También hay CAR T que están saliendo, como mostré, con diferentes objetivos como GPRC5D y otros. Aún podría ser elegible para esos CAR T. Y todo eso ahora mismo está en el contexto de un ensayo clínico.

(48:53): [Michael Riotto]: Muy bien. Gracias, Doctora. Hay muchas preguntas sobre el cáncer secundario y usted lo mencionó un poco. Básicamente, algunas de las preguntas giran en torno a si la incidencia de cáncer secundario es mayor con terapia CAR T que con un trasplante.

(49:13): [Dra. Nausheen Ahmed]: No hay una comparación directa en este momento entre CAR T y trasplante. Existe un riesgo de cánceres secundarios, incluidos SMD y LMA, cualquiera de los que pueden ocurrir con el trasplante, con la exposición a Revlimid o Lenalidomida, la duración de la exposición a lenalidomida. Y luego también con CAR T. Creo que estamos aprendiendo más sobre esto. Todavía tenemos que ver cómo es. Necesitamos seguimientos más largos.

(49:44): [Michael Riotto]: Bien. Y luego hay varias preguntas sobre la edad. La gente quiere saber: "¿Hay un límite de edad? Si tengo 70 años, ¿puedo hacerlo?" ¿Puede hablar más sobre el factor de la edad en CAR T?

(50:01): [Dra. Nausheen Ahmed]: Oh, sí. No hay límite de edad. No hay límite de edad para la terapia CAR T. Cuando hacemos una evaluación, observamos la aptitud física. ¿Qué tan en forma está el paciente? ¿Cuáles son sus comorbilidades? ¿Pueden los riñones soportarlo? ¿Se recuperarán los recuentos sanguíneos? ¿Cuáles son los riesgos de infección? ¿Cuáles son los recuentos basales? ¿Con qué viene el paciente? La edad en sí no es en absoluto una barrera. De hecho, uno de los estudios muestra que los pacientes mayores de 70 años podrían responder mejor a la terapia CAR T en términos de eficacia.

(50:40): [Michael Riotto]: Muy bien, gracias. Siguiente pregunta, doctora. ¿Durante cuánto tiempo debe recibir infusiones de IgIV después de la terapia CAR T? ¿Se las administra una cada dos meses? ¿Es necesario recibirlas?

(50:56): [Dra. Nausheen Ahmed]: Normalmente recomiendo controlar los niveles de IgG. Y si los niveles de IgG son bajos, menos de 400, que es lo que usamos en nuestra institución, entonces queremos tratar la hipogammaglobulinemia. Queremos tratarlo con una infusión de IgIV porque todavía existe ese riesgo de infección: infección viral, infección viral respiratoria, infección viral no respiratoria. Posiblemente, el riesgo se puede reducir si tiene ese reemplazo de IgIV. Ahora bien, la frecuencia de esto, la verificamos mensualmente, y se puede reemplazar con una frecuencia tan frecuente como mensual. Sin embargo, si un paciente está realmente bien, sin ninguna infección respiratoria, definitivamente puede hablar con el médico para ver si lo necesita en absoluto. ¿Lo necesita cada dos meses? A veces puede ser más personalizado para la situación. ¿Hay muchas infecciones virales respiratorias o no?

(52:05): [Michael Riotto]: Bien. Siguiente pregunta, Doctora. ¿Hay pruebas para averiguar cuántas células T quedan un año después de la terapia CAR T?

(52:16): [Dra. Nausheen Ahmed]: Esa es una muy buena pregunta. Sí, con las CAR T CD19, tenemos un Viracor que hace pruebas para ver la persistencia de las CAR T. Sin embargo, no solemos hacer pruebas para esto. Observamos indirectamente alguna aplasia de células B, que sería un número bajo de células B o incluso células plasmáticas en la médula ósea para ver si los CAR son persistentes. Pero hay pruebas disponibles. Hay muchas. Los ensayos clínicos utilizan estas pruebas y están saliendo al mercado.

(52:54): [Michael Riotto]: Bien, gracias. Siguiente pregunta. ¿Puede hablar un poco sobre qué tan efectiva es, o hay alguna comparación o estudios sobre qué tan efectiva es la terapia CAR T en relación con el mieloma de alto riesgo?

(53:14): [Dra. Nausheen Ahmed]: Hay estudios que muestran que el mieloma de alto riesgo, que es una enfermedad extramedular o citogenética de alto riesgo, puede tener una tasa de respuesta más baja. Pero, de nuevo, estos son algunos estudios retrospectivos. Y todavía estoy buscando, esperando más datos en el entorno del mundo real para obtener mejores respuestas al respecto. Pero en este momento, eso no nos afectaría en absoluto al usar el CAR T.

(53:44): [Michael Riotto]: Bien. Este no está exactamente relacionado con tu presentación de hoy, pero tal vez puedas comentarlo. Una persona pregunta: "¿El mieloma múltiple es hereditario?"

(53:55): [Dra. Nausheen Ahmed]: Normalmente pensamos en el mieloma múltiple como una enfermedad ambiental. Por lo tanto, no necesariamente hereditaria. Tal vez haya casos raros de familias que tengan mieloma, pero la mayoría de las veces, se debe a exposiciones ambientales a lo largo de la vida que hacen que estas células plasmáticas tengan cambios y, en última instancia, evolucionen hacia un mieloma múltiple.

(54:25): [Michael Riotto]: Está bien, tenemos tiempo para una o dos preguntas más. Esta habla sobre "¿Existen complicaciones si ha recibido un tratamiento previo intenso, especialmente con Revlimid, antes de comenzar la terapia CAR T?"

(54:42): [Dra. Nausheen Ahmed]: No. Lo básico con Revlimid (lenalidomida) sería si hay alguna citopenia. Pero quiero decir, no, no debería haberla. No estamos usando células madre del paciente, por lo que no afectaría necesariamente el proceso de recolección. No debería, no. La respuesta corta es no.

(55:01): [Michael Riotto]: Está bien. Gracias. Perdón por la risa, pero gracias. Próxima pregunta, y probablemente sea la más complicada que veo aquí. Muchas preguntas sobre "¿Cómo se elige entre un tratamiento biespecífico, un trasplante y una terapia con CAR T? ¿Cómo se toma esa decisión?"

(55:21): [Dra. Nausheen Ahmed]: El campo está evolucionando rápidamente. Solo en las últimas cuatro semanas, el 4 y el 5 de abril, la terapia con CAR T ha pasado de ser la cuarta línea a la primera y segunda línea. Puede haber muchas formas diferentes de abordar el mieloma. El trasplante, sin duda, lo consideraríamos principalmente en pacientes con mieloma recién diagnosticado. Todavía hay estudios por publicar, que más adelante en el futuro podrían cuestionar el papel del trasplante. Pero en este momento, cualquier persona que haya sido diagnosticada recientemente recibe su inducción inicial. Luego se evalúa para un trasplante si tiene una buena respuesta y luego se pasa al mantenimiento. Así que sigue siendo una sola línea de terapia.

(56:11): ¿Cómo pienso en la terapia biespecífica o la terapia con CAR T en el entorno refractario a la recaída? Volvería a tener en cuenta lo que está disponible, lo que está pasando con el paciente, cuál es el ritmo de la enfermedad, cuáles son las comorbilidades, el sistema de apoyo del paciente, ¿está preparado para la terapia CAR T? ¿Hay un espacio disponible? Tengo en cuenta muchos de esos factores logísticos, así como los factores de la enfermedad. Si la enfermedad puede estar progresando a un ritmo más rápido o no podemos conseguir un espacio a tiempo, es posible que se desee comenzar con biespecíficos, pero mi sugerencia es que, siempre que podamos, deberíamos intentar recaudar fondos para la terapia CAR T si el paciente cumple los criterios y si tiene un buen sistema de apoyo social y todo en su lugar.

(57:06): [Michael Riotto]: Muy bien. Una última...

(57:11): [Dra. Nausheen Ahmed]: Sí, lo siento. Estas son solo formas generales en las que abordamos esto en nuestra institución. Hemos tomado toda esta información y un grupo de expertos, discutimos todo esto y tratamos de llegar a la mejor respuesta para el paciente. Y teniendo en cuenta lo que dice nuestra trabajadora social, lo que dice nuestro asesor financiero. Todo.

(57:37): [Michael Riotto]: Está bien. Muy bien, doctora. Muchas gracias. Nos hemos quedado sin tiempo para preguntas. En nombre de BMT Infonet y nuestros socios, me gustaría agradecer al Dr. Ahmed por una presentación extremadamente útil y por responder a todas esas excelentes preguntas.

(57:51): Y gracias a la audiencia. Aprecio mucho esas preguntas. Me ayudaron. Yo mismo soy un paciente de mieloma desde hace 12 años. Comuníquese con BMT Infonet si podemos ayudarlo de alguna otra manera. Disfrute del resto del simposio y del resto de su día. Muchas gracias.