Bioma intestinal y enfermedad de injerto contra huésped: ¿Contribuyen los organismos del intestino a la EIcH?

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Bioma intestinal y enfermedad de injerto contra huésped: ¿Contribuyen los organismos del intestino a la EIcH?

Jueves 2 de mayo de 2024

Presentador: Robert Jenq, MD, Director del Centro de Microbioma del MD Anderson y Profesor Asociado del Departamento de Medicina Genómica del MD Anderson Cancer Center

La presentación tiene una duración de 30 minutos, seguida de 17 minutos de preguntas y respuestas.

Muchas gracias a Incyte e Ironwood Pharmaceuticals cuyo apoyo ayudó a hacer posible este taller.

Síntesis: La salud general del microbioma intestinal y sus organismos pueden influir en la prevalencia y la gravedad de la enfermedad de injerto contra huésped. En esta presentación se analizan las causas y los mecanismos por los cuales los organismos del intestino pueden afectar la EICH y se analizan las posibles estrategias para minimizar este problema.

Puntos Destacados:

• Un trasplante de células madre puede reducir temporalmente la diversidad del microbioma.
• Los pacientes con un microbioma más diverso tienen un menor riesgo de muerte por EIcH.
• Evitar los antibióticos que reducen la diversidad del microbioma intestinal y promover el microbioma intestinal con una dieta bien equilibrada puede ayudar a prevenir una secuencia de eventos que pueden empeorar la EIcH.

Puntos Clae:

(08:10): Los pacientes con microbiomas más diversos han mejorado la supervivencia general.

(08:47): Esta supervivencia mejorada probablemente refleja diferencias en la mortalidad relacionada con la EIcH.

(09:15): Ciertos antibióticos que se utilizan en pacientes trasplantados pueden disminuir la diversidad del microbioma.

(11:05): En un estudio, los pacientes que recibieron un antibiótico fuerte llamado meropenem desarrollaron EIcH a tasas mucho más altas que aquellos que no recibieron ese medicamento.

(14:57): Una bacteria llamada bacteroides thetaiotaomicron puede diluir la mucosidad en las capas intestinales y provocar una EIcH más grave.

(17:58): Un estudio descubrió que los pacientes con más bacteroides en las heces respondieron mejor al tratamiento con esteroides para la EIcH que aquellos que tenían menos bacteriodioides.

(20:41): Se descubrió que un subtipo de bacteria llamada B. ovatus previene la dilución de la mucosidad en el intestino.

(25:08): En pacientes humanos que reciben un trasplante de células madre, la quimioterapia puede suprimir el apetito y perjudicar la nutrición, lo que también afecta a las bacterias intestinales.

(28:13): Los probióticos no son muy beneficiosos para restaurar las bacterias en el microbioma necesarias para reducir el riesgo de una EIcH grave.

(29:45): El trasplante fecal mediante cápsulas es más prometedor para restaurar o mantener un bioma intestinal saludable.

Transcripción de la presentación:

(00:01): [Michala O'Brien]: Introducción. Bienvenidos al taller Bioma intestinal y enfermedad de injerto contra huésped: ¿Contribuyen los organismos del intestino a la EIcH?: Mi nombre es Michala O'Brien y seré su moderadora en este taller.

(00:14): Es un placer presentar al orador de hoy, el Dr. Robert Jenq. El Dr. Jenq es profesor asociado en el Departamento de Medicina Genómica del MD Anderson Cancer Center en Houston, Texas. Es el director del Centro de Microbioma del MD Anderson, que examina el impacto del microbioma en el tratamiento del cáncer, incluido el trasplante de células madre, el trasplante de médula ósea y las inmunoterapias contra el cáncer. Demos la bienvenida al Dr. Robert Jenq.

(00:48): [Dr. Robert Jenq]: Descripción general de la charla. Gracias a Michala, Marla, Susan y todas las demás personas que hacen posible este increíble simposio. El título de mi charla es Bioma intestinal y enfermedad de injerto contra huésped o EIcH: ¿Ayudan los organismos del intestino? y estas son algunas de mis revelaciones. Asesoro a algunas empresas que están en el espacio del microbioma y tengo una patente por la que recibimos regalías de Seres Therapeutics.

(01:39): Quiero reconocer el trabajo de una talentosa posdoctorada en mi laboratorio, Eiko Hayase. Es una científica médica. Aquí está en una reunión en tándem reciente con unas letras mayúsculas gigantes sobre EIcH y ha realizado gran parte del trabajo que presentaré en breve.

(01:57): Creo que para esta audiencia no necesito demasiados antecedentes sobre EIcH, pero aquí hay una diapositiva que muestra algunos de los hallazgos de la colonoscopia que se pueden ver en la EICH gastrointestinal aguda. Entonces, la EIcH puede afectar definitivamente el tracto intestinal inferior. Y este es el tipo de EIcH que está más modulado por el microbioma o las bacterias que viven dentro de nosotros.

(02:23): El estudio del microbioma se remonta a la década de 1920 y a los estudios de roedores libres de gérmenes. Un poco de historia sobre por qué creemos que el microbioma podría estar involucrado. Aquí les muestro este aislador de metal esterilizable. Este es un instrumento de investigación que permitió a los científicos en la década de 1920 y más allá estudiar roedores libres de gérmenes. Creo que originalmente eran conejos o conejillos de indias. Más tarde, nacieron ratas y ratones, se criaron y se mantuvieron completamente libres de gérmenes y vivían en estos contenedores. Los investigadores usaban estos guantes para manipular a los ratones u otros roedores, y podían mirar a través de estas ventanas de vidrio en la parte superior. Esto parece una máquina de vapor, ¿verdad? Es bastante voluminoso y difícil de trabajar con él.

(03:17): En los años 60, la tecnología había avanzado y se utilizaba un aislador de película flexible que se puede ver a la izquierda. Finalmente, a la derecha, hay un aislador moderno que los científicos están utilizando para manipular estos roedores libres de gérmenes.

(03:34): Cuando los ratones libres de gérmenes recibieron trasplantes, casi no desarrollaron la enfermedad de injerto contra huésped (EIcH). Así que la razón por la que menciono esto es que hubo algunos estudios tempranos realizados en los años 70, y aquí hay uno de ellos por el Dr. Jones y sus colegas, donde realizaron un trasplante de médula ósea en ratones. Y se sabía bien que esto producía la enfermedad de injerto contra huésped, al igual que en nuestros pacientes. Curiosamente, en el entorno de estar libres de gérmenes, estos ratones casi no tenían EIcH. Así que este fue un hallazgo muy, muy interesante y bastante provocativo.

(04:10): Los antibióticos también redujeron la prevalencia de EIcH en ratones que no estaban libres de gérmenes. Unos años más tarde, otro grupo del Dr. van Bekkum y sus colegas se encargó de este estudio, y descubrieron que podían obtener básicamente los mismos resultados en ratones que no estaban libres de gérmenes si se les administraban antibióticos en el agua que bebían. Así que les dieron a los ratones una mezcla de tres o cuatro antibióticos diferentes con el objetivo de tratar de eliminar todas las bacterias del tracto gastrointestinal, y descubrieron que a estos ratones también les iba mejor desde la perspectiva de la EIcH.

(04:40): De hecho, esto se trasladó a la práctica clínica. Aquí les muestro una fotografía de un paciente pediátrico que se sometió a un trasplante en el Centro de Cáncer Fred Hutch en Seattle en los años 80. Y pueden ver que el paciente está en un aislador de película flexible similar al que les mostré antes que usamos para los roedores. Es más grande, por supuesto, pero los pacientes se quedaban en el hospital y permanecían en estos aisladores comenzando con su quimioterapia y continuando hasta un mes o tal vez incluso dos meses después del trasplante. Esta era una práctica estándar hasta principios de los años 90. Hubo un estudio inicial publicado en el New England Journal, una de las revistas más prestigiosas, que demostró que esto en realidad conducía a tasas más bajas de EIcH y a una mejor supervivencia.

(05:39): Sin embargo, estudios posteriores demostraron que no había necesariamente un beneficio tan claro como el que se vio en este primer estudio. Algunas de las razones podrían ser que aparecieron nuevos medicamentos preventivos para la enfermedad de injerto contra huésped, como por ejemplo, la ciclosporina o el tacrolimus. Sin embargo, existía este potencial para el microbioma intestinal y cómo podría afectar a la EIcH que era tentador y no se cumplió.

(06:15): Recientemente, la nueva tecnología ha permitido el estudio de cómo cambia el microbioma en las personas durante la hospitalización por trasplante. Más recientemente, los grupos han estado utilizando las últimas tecnologías que nos permiten caracterizar las bacterias en muestras de manera más fácil y económica utilizando métodos de secuenciación profunda. Y esto condujo a un nuevo artículo reciente en el New England Journal. Esto salió hace un par de años. Y lo que estaban analizando era en cuatro cohortes diferentes, una en Sloan Kettering en la ciudad de Nueva York, una en Duke en Carolina del Norte, una cohorte en Regensburg, Alemania, y una cohorte en Hokkaido, Japón. Había casi 1.400 pacientes distribuidos en estos cuatro sitios diferentes. Lo que les interesaba a los investigadores era cómo cambiaba la microbiota o el microbioma durante la hospitalización por trasplante y, luego, cuál es la posible asociación o impacto en el desempeño de los pacientes.

(07:14): Ahora se sabe bien que una muestra fecal más diversa se asocia con una mejor salud del microbioma. Y lo que les muestro aquí es que hay algo llamado diversidad. Y esto es como un concepto ecológico. Te permite caracterizar cuántas especies diferentes hay en una muestra y cuán equilibradas están. Y, por lo tanto, las personas en el campo del microbioma han descubierto que una muestra fecal más diversa se asocia con una mejor salud del microbioma.

(07:37): Recibir un trasplante reduce temporalmente la diversidad del microbioma. Y lo que vemos en nuestros pacientes trasplantados en todo el mundo es que los pacientes ingresan con una gran diversidad, pero esa diversidad disminuye de manera bastante drástica durante el transcurso de la hospitalización y luego, hacia el final, comienza a volver a aumentar. Esto es importante

(07:56): Lo otro importante es que los puntos grises muestran todas las diferentes muestras que se recogieron. Por tanto, hay mucha heterogeneidad o dispersión entre todos los pacientes. No todos los pacientes son iguales.

(08:10): Los pacientes con microbiomas más diversos han mejorado la supervivencia general. Resulta que la cuantificación de la diversidad, esa medición, es predictiva. Por lo tanto, si separas a los pacientes en mayor diversidad o menor diversidad, a la izquierda está la cohorte de la ciudad de Nueva York, los pacientes con mayor diversidad tuvieron una mejor supervivencia general en comparación con la mitad de menor diversidad. Y ese mismo análisis se mantuvo en las otras tres cohortes que se combinaron en una cohorte dos. Por lo tanto, en estos estudios clínicos retrospectivos, siempre tratamos de ver si los hallazgos son reproducibles. Si son reproducibles, son más creíbles.

(08:47): Esta supervivencia mejorada probablemente refleja diferencias en la mortalidad relacionada con la EIcH. Por lo tanto, este es un hallazgo muy bien reproducido. Resulta que la razón por la que a la gente le va mejor en términos de supervivencia probablemente esté relacionada con la mortalidad relacionada con la EIcH o con la muerte o sucumbencia a la misma. Los pacientes en la línea negra son los pacientes con más diversidad en su microbioma, y ​​se puede ver que tienen una tasa de mortalidad más baja a lo largo del tiempo.

(09:15): Algunos antibióticos más fuertes que se utilizan en pacientes trasplantados pueden reducir la diversidad del microbioma. Hay otra conclusión del estudio que quería destacar, y es llegar a la posible explicación de por qué algunos pacientes pierden la diversidad de su microbioma o por qué tienen un microbioma dañado. Y la respuesta parece estar en los antibióticos. Y curiosamente, no todos los antibióticos. Así que la cefepima está aquí en la parte superior. Este es un antibiótico que usamos comúnmente para tratar la fiebre neutropénica. Y lo mismo ocurre con el meropenem y la piperacilina-tazobactam. Estos también se usan para tratar la fiebre neutropénica.

(09:45): Los médicos especialistas en enfermedades infecciosas creen que son prácticamente equivalentes, pero hay algunos, el meropenem y la piperacilina-tazobactam, que son más fuertes en términos de matar bacterias que no pueden sobrevivir en el entorno del oxígeno, es decir, bacterias anaeróbicas. Estos antibióticos son un poco más amplios o más fuertes en términos de su espectro de actividad, y esos son los dos antibióticos que se asociaron con la pérdida de más diversidad. Por lo tanto, parece que un antibiótico más fuerte, al menos en términos de su microbioma, podría no ser algo tan bueno.

(10:24): Para el resto de la charla, voy a referirme a la investigación de mi grupo aquí en MD Anderson. Cuando llegué aquí hace unos siete años, retrocedimos en el tiempo y analizamos las historias clínicas de los pacientes y encontramos casi 300 pacientes que tenían leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico y se sometieron a un alotrasplante en nuestro centro.

(10:44): Y analizamos los antibióticos que recibieron estos pacientes. Resulta que aproximadamente una cuarta parte no necesitó ningún antibiótico, aproximadamente un poco más de un tercio recibió cefepima, ese es el antibiótico que les mostré antes que no estaba asociado con la pérdida de diversidad, y luego algunos de los pacientes recibieron meropenem o meropenem y cefepima.

(11:05): En un estudio, los pacientes que recibieron el antibiótico fuerte, meropenem, desarrollaron EIcH en tasas mucho más altas que los que no recibieron ese medicamento. Así es como les fue a estos pacientes en MD Anderson. La línea azul de puntos claros muestra cómo les fue a los pacientes si no recibieron antibióticos. Les muestro que la incidencia de desarrollar EIcH en el tracto gastrointestinal inferior fue bastante baja, tal vez alrededor del 10 % de los pacientes desarrollaron EIcH al año. Si recibieron cefepima, tuvieron una incidencia muy similar de desarrollar EIcH. Mientras que los pacientes que recibieron meropenem, creo que se puede ver por las dos líneas rojas, desarrollaron EIcH a una tasa mucho mayor, hasta una cuarta parte de los mismos. Por lo tanto, el 25% frente a 10% es una diferencia bastante sustancial en términos de riesgo.

(11:54): Queríamos determinar si estas asociaciones eran realmente causales o no. Y la única forma de llegar a eso sin hacer un ensayo clínico en pacientes es realizar experimentos con animales. Y en mi laboratorio y en muchos otros laboratorios, podemos hacer estos trasplantes de médula ósea en ratones, tal como se hacía en los años 70. Y lo que hicimos aquí fue agregar meropenem, el mismo antibiótico que reciben nuestros pacientes. Se lo dimos a los ratones después de su alotrasplante. Y entonces, en la línea azul, hay ratones que, lamentablemente, comienzan a morir de EIcH a partir del día 30 aproximadamente.

(12:35): Estos ratones no reciben ningún tipo de medicamento preventivo para la EIcH. Esto es como una EIcH natural que no está controlada. Resulta que los ratones recibieron meropenem y comenzaron a morir mucho más rápido en los casos más graves de EIcH.

(12:58): Los antibióticos pueden hacer cosas diferentes. Pueden matar algunas bacterias, pero también pueden seleccionar o hacer espacio para otras bacterias. Podría preguntarse, ¿el meropenem está matando bacterias beneficiosas o podría estar seleccionando bacterias dañinas?

(13:15): Parecía que el meropenem estaba promoviendo bacterias dañinas en los ratones. Y entonces tratamos de llegar a esa pregunta agregando antibióticos adicionales. Esto se llama "descontaminación". Añadimos más antibióticos al agua potable y resultó que a esos ratones les fue mejor, algo muy similar a lo que se observó en los primeros estudios de la década de 1970. Resulta que si se elimina la mayor parte del microbioma, a los ratones les va bastante bien. Creemos que el meropenem está haciendo algo para seleccionar las bacterias dañinas. Esa fue nuestra interpretación.

(13:47): Con estos nuevos métodos de secuenciación, pudimos caracterizar cuántas bacterias diferentes y qué cantidad de cada bacteria hay en cada muestra de heces de los ratones. A la izquierda están los ratones que no tienen EIcH, en el medio están los ratones con una EIcH normal o leve y a la derecha están los ratones que tienen una EICH agravada por el antibiótico meropenem. Creo que se puede ver que estos ratones tenían muchas más de estas bacterias moradas en estas barras. Esas bacterias se llaman bacteroides.

(14:23): Vamos a adentrarnos un poco en la bacteriología durante unos minutos. Así que tengan paciencia. Estos ratones están colonizados por una bacteria llamada Bacteroides thetaiotaomicron . No es una bacteria que normalmente cause infecciones graves en los seres humanos, no normalmente, a menos que se realice un cirugía abdominal o algo así. Pero, de lo contrario, no llega al torrente sanguíneo. No puede tolerar el oxígeno. Morirá si se expone al oxígeno. Por lo tanto, no causa infecciones del torrente sanguíneo ni neumonía.

(14:57): Esta bacteria, Bacteroides thetaiotaomicron, puede diluir la mucosidad en las capas intestinales y provocar una EIcH más grave. Pero una cosa que puede hacer es tomat la mucosidad como fuente de alimento. Y laBacteroides thetaiotaomicron mucosidad es muy importante. Recubre las capas intestinales y nos protege como una barrera que separa las bacterias intestinales de los tejidos intestinales.

(15:17): Nos pareció interesante el hecho de que esta bacteria que se sabe se come la mucosidad estuviera aumentando en los ratones que habían empeorado la EIcH. Resulta que, en realidad, se puede intentar observar cuán espesa es la mucosidad bajo el microscopio. Y aquí, en la parte superior izquierda, se puede ver que en la parte inferior de la imagen están las células del colon, el epitelio, y en la parte superior están las bacterias.

(15:47): Agregar una mezcla de antibióticos para "descontaminar" el intestino puede restaurar una capa de mucosidad más normal en los ratones. Y esa capa espumosa púrpura en el medio es la capa de mucosidad que está en el medio. Y, a la derecha, está el ratón con EIcH y esa capa de mucosidad es bastante similar, no ha cambiado tanto. En la parte inferior izquierda, aquí, se puede ver que en el ratón tratado con meropenem, esa capa de mucosidad está muy, muy diluida. Y finalmente, en la parte inferior derecha, si añadimos la mezcla de antibióticos que descontaminan a los ratones y producen un ratón prácticamente libre de gérmenes, al menos temporalmente, esa capa de mucosidad está cerca de volver a la normalidad.

(16:22): Otros experimentos con ratones confirmaron el vínculo causal entre el Bacteroides thetaiotaomicron y una EIcH más grave. La otra prueba que queríamos ver si podíamos obtener era si introducíamos esta bacteria que creemos que es dañina, esta bacteria B. theta. ¿Es suficiente para enfermar a los ratones? Y resulta que sí. Si descontaminas a los ratones, les va muy bien en la línea verde. Pero si reintroduces esta bacteria, es suficiente para que los ratones sucumban desafortunadamente a la EIcH de nuevo. Así que pensamos que es una prueba bastante sólida, al menos en modelos de ratones, de que esta bacteria es dañina.

(17:00): Otra cosa que queríamos ver es si las bacterias estaban cambiando su comportamiento, ya que se encuentran en ratones normalmente y no mastica la mucosidad en circunstancias normales. En realidad, solo comienza a masticar la mucosidad después del tratamiento con antibióticos. Pudimos hacer una secuenciación de ARN, que nos dice qué genes están produciendo las bacterias o de qué están tratando de fabricar proteínas. Y resulta que estas bacterias B. theta en los ratones tratados con antibióticos están activando algunas de estas enzimas que están involucradas en la descomposición de la mucosidad.

(17:40): Entonces, todo parece encajar en que estas bacterias no solo son suficientes para producir la EIcH agravada, sino que también están acelerando su maquinaria para masticar la mucosidad como fuente de alimento.

(17:58): Un estudio descubrió que los pacientes con más bacteroides en sus heces respondían mejor al tratamiento con esteroides para la EIcH que aquellos que tenían menos bacterioides. La siguiente pregunta que queríamos hacer es si la microbiota puede influir en el pronóstico de un paciente cuando se le diagnostica EIcH y luego se lo trata con corticosteroides, que son el tratamiento estándar para tratar la EIcH. Hicimos esto en una cohorte pequeña de pacientes aquí en MD Anderson, casi 40 pacientes.

(18:21): Se trataba de pacientes que acababan de presentar diarrea de nueva aparición después de su alotrasplante antes de hacerse una colonoscopia o antes de haber sido tratados con esteroides. Y aquí estamos viendo cómo se ve su microbioma. Resulta que se agrupan naturalmente en dos tipos diferentes. Hay un subconjunto de pacientes aquí a la izquierda que tenía más bacterias marrones, que eran bacteroides, y luego a la derecha hay muchos de estos otros colores, pero tenían muchos menos bacteroides.

(18:54): Bacteroides es, por supuesto, ese género B. theta del que hablé antes, ¿verdad? Las bacterias que se alimentan de mucosa. A la izquierda, se encuentran los pacientes que tenían más bacteroides. Uno podría pensar que estos pacientes podrían estar peor, pero en realidad encontramos lo contrario.

(19:14): Aquí les muestro si los pacientes respondieron al tratamiento o no. Y en el grupo uno, el grupo con alto nivel de bacteroides, estos pacientes tuvieron una tasa de respuesta de casi el 90% al tratamiento con esteroides. Mientras que en el grupo más grande que tenía muy pocos bacteroides, estos pacientes tuvieron una tasa de respuesta al tratamiento de menos del 50%.

(19:38): Otro bacteroides, llamado B. ovatus, puede ser una bacteria beneficiosa para las personas con EIcH. Y por eso estos pacientes no estaban tan bien. Entonces, ¿por qué está sucediendo esto? Bueno, resulta que estos pacientes en el grupo uno tenían un bacteroides diferente. Es un pariente cercano, pero no es la misma bacteria. No es esa bacteria B. theta que se come la mucosidad. En realidad es una bacteria llamada B. ovatus. Les contaré un poco más sobre B. ovatus, pero aislamos B. ovatus y lo introdujimos en nuestro modelo de ratón de EICH. Se trata de ratones que tienen EIcH agravada por este antibiótico llamado meropenem.

(20:17): Y resulta que si se introduce B. ovatus en ratones por vía oral, los ratones en realidad se recuperan mejor y no mueren tanto por EIcH. Así que parece que nuestro modelo de ratón está reproduciendo o recapitulando lo que vimos en los pacientes, en el sentido de que B. ovatus podría ser una bacteria beneficiosa para la EIcH.

(20:41): Se descubrió que B. ovatus previene la dilución de la mucosidad en el intestino. Nos interesaba saber qué podría hacer B. ovatus con esa capa de mucosidad que les mostré antes, y resulta que la misma puede evitar que la mucosidad se coma o se mastique, y es mucho más espesa y cercana a lo normal en grosor.

(20:58): B. ovatus y B. theta son dos bacteroides relacionados, pero diferentes, que afectan al bioma intestinal y a la EIcH de manera diferente. Un poco sobre lo que está sucediendo aquí. El título de mi diapositiva es B. ovatus y B. theta: una historia de dos Bacteroides. Bacteroides es un género, por lo que es como un paraguas de diferentes tipos de especies bacterianas. Por ejemplo, los humanos, ¿verdad? Los humanos son homo sapiens, pero hay otras especies, todas extintas, del mismo género que nosotros. Estos humanos antiguos cuyos huesos fueron encontrados por los arqueólogos demuestran que no son humanos, por ejemplo, los neandertales.

(21:39): Supongo que se podría decir que B. ovatus y B. theta son una especie de especies hermanas y tienen algunas cosas en común, pero tienen algunas cosas que son diferentes. Entonces, en la parte superior, lo que estos investigadores encontraron fue que B. theta puede comer mucosidad, pero B. ovatus no, lo cual es interesante. Y luego, hacia la parte inferior, se puede ver que B. ovatus puede comer muchos tipos diferentes de fibras, fibras vegetales, pero B. theta no puede descomponerlas. Y algunas de las fibras que les muestro a la derecha son las llamadas arabinoxilanos, que son muy comunes en los cereales integrales. Por ejemplo, el trigo, la cebada, el maíz, el arroz, la avena y el centeno son muy ricos en arabinoxilanos. La B. ovatus puede alimentarse de ellos, mientras que la B. theta no.

(22:35): Eso nos llevó a analizar en qué se descomponen los arabinoxilanos. Son fibras, ¿no? Son largas cadenas de moléculas de azúcar individuales y son muy ricas en una molécula de azúcar llamada xilosa. Lo que descubrimos es que si se introduce B. ovatus en ratones, se elevan los niveles de xilosa, un azúcar, en el intestino, en el contenido fecal del colon.

(23:08): Pudimos colaborar con un experto en B. ovatus, el Dr. Eric Martens de la Universidad de Michigan. Eric tiene una cepa de B. ovatus y tiene la capacidad de acceder a sus genes y, de hecho, eliminar ciertos genes a voluntad. Es algo asombroso. Tenía una versión de B. ovatus que no podía comer xilanasas. Por lo tanto, esta es una versión de B. ovatus que no puede hacer lo que la mayoría de las B. ovatus pueden hacer, que es descomponer estas fibras que son ricas en alimentos integrales.

(23:46): Investigaciones posteriores en ratones descubrieron que B. ovatus podía reducir la EIcH a través de su capacidad para descomponer fibras integrales y producir xilosa. Y resulta que cuando introducimos esta versión mutante de B. ovatus en los ratones, esta versión de B. ovatus no puede mediar un beneficio, por lo que los ratones no responden bien, mientras que los ratones responden bien con la versión normal de B. ovatus que puede descomponer estas fibras. Para nosotros, esta es una prueba bastante convincente de que B. ovatus beneficia a los ratones y reduce la EIcH gracias a su capacidad para descomponer estas fibras de grano entero. Por último, nos preguntamos: ¿es suficiente la xilosa por sí sola?

(24:29): Creemos que B. ovatus descompone estas fibras de grano entero y produce xilosa, y luego la xilosa beneficia en términos de EIcH. Así que simplemente pusimos xilosa en el agua potable de los ratones y descubrimos que eso era suficiente para mantener la capa mucosa en forma y espesa. Y esto también se manifestó en términos de supervivencia de los ratones. Así que en la línea roja están los ratones que lamentablemente sucumben a la enfermedad de injerto contra huésped en el contexto del tratamiento con meropenem, pero en la línea verde están los ratones que recibieron xilosa en el agua potable y parecen estar mucho mejor.

(25:08): En los pacientes humanos que reciben trasplantes, la quimioterapia puede suprimir el apetito y perjudicar la nutrición, lo que también afecta a las bacterias intestinales. A continuación, se muestran algunas diapositivas con un resumen de lo que creemos que está sucediendo. Creemos que el microbioma intestinal es bastante complicado, con muchos tipos diferentes de bacterias. Pero a esa complejidad se suma el hecho de que los antibióticos pueden cambiar el microbioma y también la dieta puede hacerlo. Por eso, creemos que lo que les sucede a nuestros pacientes es que, para recibir un alotrasplante, deben recibir quimioterapia, a veces una combinación de diferentes tipos de quimioterapia, a veces radioterapia, y todas estas cosas se combinan para suprimir el apetito.

(25:51): Los antibióticos pueden causar daños colaterales en el tracto gastrointestinal. A veces, los pacientes desarrollan mucositis o llagas en la boca. Es muy común perder el apetito y, por lo tanto, no comen tan bien. Esto afecta la nutrición y también afecta a las bacterias intestinales que viven en nosotros. Y, además, los pacientes a menudo necesitan antibióticos. Pueden desarrollar fiebre y necesitar antibióticos para tratar infecciones, pero el efecto secundario, el daño colateral de esos antibióticos es que pueden atacar las bacterias en nuestro tracto gastrointestinal y dañar el microbioma.

(26:26): Esto puede promover la proliferación de bacterias que se comen la mucosidad y la inflamación, lo que es problemático para los pacientes. Y creemos que todo esto conduce a la expansión o el crecimiento de bacterias que degradan la mucosidad, y esto puede dañar el revestimiento del tracto intestinal. Así que aquí está mi descripción de estas bacterias que degradan la mucosidad que se están volviendo contra nosotros y contribuyendo a la inflamación, aquí.

(26:47): Evitar los antibióticos cuando sea posible y comer una dieta bien equilibrada puede mantener la salud intestinal y prevenir una secuencia de eventos que pueden empeorar la EIcH. Sin embargo, evitar los antibióticos si no son necesarios, así como llevar una dieta equilibrada con muchas verduras, frutas y cereales integrales y proporcionar a las bacterias intestinales todas las fibras posibles y las distintas fuentes de alimentos que puedan utilizar y descomponer, conduce a un estado normal feliz y diverso de las bacterias. De esta manera, las bacterias que se alimentan de mucosidad se mantienen bajo control y no se vuelven contra nosotros ni empiezan a comérsela. Y, como resultado, no causan tanto daño. Se mantienen tiernas y adorables.

(27:32): Un par de lecciones más que aprendí y que quería resumir aquí porque creo que serán preguntas comunes. Ya mencioné el primer punto. Los antibióticos son herramientas importantes para tratar las infecciones, pero pueden tener efectos secundarios, como dañar el microbioma.

(27:49): El siguiente punto es que la dieta y la nutrición son muy importantes para apoyar el microbioma. Y esto es algo que la literatura reciente también ha respaldado por parte de otros grupos: comer una dieta bien equilibrada es muy importante para promover todas las diferentes bacterias beneficiosas que viven en nosotros.

(28:13): Los probióticos no son muy beneficiosos para restaurar el microbioma. Los probióticos, por lo que no hablé de ellos en mi charla hasta ahora, pero los probióticos que están disponibles en las tiendas de alimentos naturales o en los yogures, tienen típicamente bacterias que se llaman lactobacillus o bifidobacterias, y estas son bacterias que probablemente no sean muy beneficiosas para restaurar el microbioma.

(28:39): Y tiene sentido si lo piensas, porque estas son bacterias que están diseñadas para consumir productos lácteos. Quiero decir, es por eso que producen yogur. Pero la mayoría de nosotros y nuestros pacientes, no consumimos solo productos lácteos. Comemos muchos otros alimentos. Y, por lo tanto, estas bacterias en realidad no viven mucho tiempo en nuestro tracto intestinal. Los consumimos en yogur o en pastillas probióticas y, como pasan, no hacen mucha diferencia. Por lo tanto, no son muy buenos para restaurar el microbioma.

(29:13): Pueden tener un efecto beneficioso en términos de reducción de la diarrea que puede ocurrir después de los antibióticos. Eso se ha estudiado bastante bien y se ha demostrado que es beneficioso y que ayudan con la diarrea inducida por antibióticos. Pero no creo que esa sea necesariamente la solución para un paciente que se somete a un alotrasplante que recibe antibióticos y desea restaurar su microbioma después. No creo que los probióticos sean necesariamente la respuesta.

(29:45): El trasplante fecal a través de cápsulas es más prometedor para restaurar o mantener un bioma saludable. Lo que está surgiendo, pero todavía es pronto, son empresas que están trabajando en estrategias que incluyen el trasplante fecal o el cultivo de mezclas específicas de bacterias y luego las colocan en cápsulas para luego dárselas a los pacientes. Se trata de estudios que todavía están en una fase muy temprana de ensayos clínicos, pero parecen ser prometedores. El tiempo lo dirá.

(30:16): Quiero agradecer a todas las personas de mi grupo de investigación que hicieron posible esta investigación, así como, por supuesto, a Eiko, a quien mencioné al principio, y luego a las fuentes de financiación.

(30:27): Y el apoyo financiero de la Fundación Sabin, la Fundación Mark, el Instituto de Investigación para la Prevención del Cáncer de Texas, los NIH y, por supuesto, mi institución de origen, MD Anderson. Dicho esto, responderé preguntas.

Sesión de Preguntas y Respuestas

(30:53): [Michala O’Brien]: Gracias, Dr. Jenq, por esta excelente presentación. Ahora comenzaremos la sesión de preguntas y respuestas. La primera pregunta es, ¿cómo se puede tener un microbioma saludable si se toman antibióticos durante varios años?

(31:22): [Dr. Robert Jenq]: Sí, esta es una pregunta complicada. Si tiene que tomar antibióticos, porque imagino que algunos pacientes tienen neumonías recurrentes, tal vez tienen EIcH pulmonar crónica o algo así y contraen infecciones recurrentes y necesitan antibióticos, puede ser bastante complicado mantener el microbioma. Creo que hablar con el médico que te receta los antibióticos y hacerle saber que estás preocupado por tu microbioma puede llevarlo a elegir ciertos antibióticos que podrían ser más respetuosos con el microbioma intestinal.

(32:03): No todos los antibióticos son igualmente dañinos. Eso es algo que hay que recordar. Tal como les mostré al principio, la cefepima no se asoció con la pérdida de diversidad del microbioma. Por lo tanto, no todos los antibióticos son igualmente malos. Y muchos de los antibióticos que se usan por vía oral para tratar la neumonía o la sinusitis o algo similar, como la levofloxacina o la azitromicina, en realidad no son tan dañinos para el microbioma. No todo está perdido si necesita un tratamiento con antibióticos, es lo que estoy tratando de decir.

(32:39): La otra cosa que potencialmente puede hacer es seguir una dieta variada, es decir, una dieta en la que tenga un montón de diferentes vegetales de hoja y otros tipos de vegetales y frutas y cereales integrales. Estas son cosas que potencialmente pueden ayudar a que su microbioma se recupere más rápido. Recuerde, los niños cuando nacen, no tienen un microbioma en absoluto. Nacen prácticamente estériles, son bebés recién nacidos, y pueden adquirir un microbioma completo durante su infancia solo de su entorno, de lo que comen.

(33:20): [Michala O’Brien]: ¿Con qué frecuencia un paciente con EIcH con una colonoscopia normal debe repetirse la colonoscopia?

(33:32): [Dr. Robert Jenq]: Supongo que se trata de una colonoscopia para evaluar la EIcH. Yo diría que si un paciente tiene EIcH y se le diagnosticó con una colonoscopia y ha respondido al tratamiento, normalmente no repetimos la colonoscopia para controlar la EIcH. Mientras esté mejorando, clínicamente, no hacemos otra revisión para confirmar que las cosas también se ven mejor por dentro.

(34:07): Si la colonoscopia se realiza por otras razones, como la detección del cáncer de colon, por ejemplo, ese sería el período de tiempo habitual en términos de detección del cáncer de colon, que creo que es... quiero decir, no soy gastroenterólogo, pero es entre cinco y diez años.

(34:25): [Michala O’Brien]: Otro espectador dijo: "Gracias por esta información. Es muy valiosa. Extrapolando la información de algunos de los estudios, ¿qué piensa sobre ayudar al microbioma mientras se toman antibióticos crónicos, terapia FAM, azitromicina?"

(34:51): [Dr. Robert Jenq]: Este es uno de esos tratamientos para tratar la EIcH crónica prolongada, ¿verdad? Y supongo que diría que si necesita azitromicina, la necesita para sus pulmones. Y en realidad no es el peor antibiótico en términos de los peores perpetradores de daño al microbioma. La azitromicina no es tan mala.

(35:15): Lo que puedes hacer es tratar de seguir una dieta equilibrada en términos de diferentes tipos de frutas, verduras y cereales integrales. Una cosa que hago cuando voy a un bar de ensaladas es probar un poco de todo para intentar obtener todos los diferentes tipos de fibras y azúcares que pueden estar en los diferentes tipos de frutas y verduras.

(35:39): [Michala O'Brien]: ¿Existe alguna dieta específica que deba seguir antes de un trasplante para aumentar su microbioma intestinal?

(35:52): [Dr. Robert Jenq]: Supongo que sigo repitiéndome, pero sí, creo que tener una dieta muy variada en todas estas diferentes fibras y azúcares es probablemente todo lo que podemos recomendar en este momento en términos de tratar de mejorar su microbioma antes de su trasplante. También diré que la mayoría de los pacientes cuando ingresan, en realidad tienen un microbioma bastante saludable. Creo que en relación con lo que sucede más tarde después de algunos de estos tratamientos con antibióticos, el microbioma al principio suele estar en buena forma. El paciente típico que llega al trasplante tiene un microbioma bastante intacto.

(36:32): [Michala O’Brien]: Puede que haya alguna repetición aquí, pero intentaré hacer esta pregunta. Es larga. Si los microbios del microbioma intestinal desempeñan un papel fundamental en el funcionamiento adecuado de las células T trasplantadas y, por lo tanto, en el control de la enfermedad de injerto contra huésped, ¿podría explicar si se utiliza un trasplante fecal para repoblar las especies necesarias que han muerto por el tratamiento y el uso prolongado de antibióticos, teniendo en cuenta que el uso oral de probióticos no repoblará permanentemente estas especies y un trasplante fecal sí lo hará?

(37:16): [Dr. Robert Jenq]: Sí, es una pregunta larga y también bastante sofisticada. Se está estudiando el trasplante fecal para ver si podría ser una forma de prevenir la EIcH. Hay varios centros diferentes que lo han estudiado. Sloan Kettering ha realizado un ensayo de un trasplante fecal autólogo. Entonces, es el propio microbioma del paciente el que se recolectó, se apartó y se almacenó antes de la hospitalización para el trasplante y luego se reintrodujo una vez que el sistema inmunológico se recupera.

(37:55): Hay otros centros que están estudiando el trasplante fecal de donantes no relacionados, como donantes sanos. Hasta ahora, estos han sido estudios muy pequeños, pero tengo entendido que muestran que podría haber algún beneficio. Sin embargo, el trasplante fecal es un poco complicado. Realmente, solo debería ser realizado por profesionales avocados a eso, es algo que debo decir.

(38:20): Hubo un caso, publicado en el New England Journal hace quizás dos o tres años, de un paciente trasplantado que, lamentablemente, recibió un trasplante fecal que incluía una bacteria resistente, es decir, una bacteria resistente a los antibióticos, y esa bacteria en realidad entró en el torrente sanguíneo y creo que el paciente falleció a causa de esa infección. Por lo tanto, los laboratorios de trasplantes fecales que producen trasplantes fecales en la actualidad, tienen un procedimiento para detectar y buscar cualquier tipo de bacteria resistente a los antibióticos.

(38:55): La otra advertencia es que creo que había un paciente que tenía algún tipo de enfermedad inflamatoria intestinal. No era un paciente con trasplante de médula ósea, sino que se hizo un trasplante fecal de un compañero de habitación o un familiar en casa y, de hecho, se contagió de CMV, citomegalovirus. Era el caso de alguien que se había hecho su propio trasplante fecal y contrajo una infección viral como resultado. No es algo que se pueda hacer en casa.

(39:32): [Michala O’Brien]: ¿Existen datos de investigación actuales que demuestren que una dieta sin gluten es buena para reducir la EIcH intestinal?

(39:44): [Dr. Robert Jenq]: No conozco ningún dato que demuestre que la dieta sin gluten sea buena para la EIcH intestinal. En general, la dieta sin gluten es muy importante si tienes alergia al gluten. Pero para las personas que no tienen alergia al gluten, creo que la dieta sin gluten es bastante controvertida en términos de cualquier beneficio, incluida la EIcH.

(40:16): [Michala O’Brien]: Aquí hay otra pregunta de investigación. ¿Se ha realizado alguna investigación que demuestre cómo el microbioma intestinal afecta a otros tipos de EIcH?

(40:26): [Dr. Robert Jenq]: Se han realizado investigaciones al respecto y las conexiones no son tan claras. La pérdida de diversidad que les mostré antes en el microbioma intestinal no está muy fuertemente asociada con la EIcH cutánea. No está asociada con la EIcH hepática. Ni siquiera está tan fuertemente asociada con la EIcH del intestino superior.

(40:49): En realidad, fue la más fuertemente asociada solo con la EIcH del intestino inferior. También existe, por supuesto, la EIcH crónica. Y todavía no se han realizado tantos estudios, pero hubo un estudio que sugirió que la lesión del microbioma podría estar asociada con una EIcH más crónica, especialmente si algunos de los metabolitos bacterianos disminuyen. Pero creo que se debe hacer más trabajo allí en términos del entorno de la EIcH crónica.

(41:21): [Michala O’Brien]: ¿Hay algo que los pacientes puedan hacer para compensar los efectos de años de antibióticos y otros medicamentos procariotas que afectan al microbioma intestinal mientras toman inmunosupresores?

(41:36): [Dr. Robert Jenq]: No se cree que la mayoría de los inmunosupresores dañen el microbioma. Eso es lo que entiendo y creo que tiene sentido. Los medicamentos que realmente dañan el microbioma son los antibióticos porque los antibióticos están diseñados para matar bacterias y, por lo tanto, pueden dañar nuestro microbioma a través de este efecto de daño colateral. Los inmunosupresores en general no son tan dañinos para el microbioma.

(42:11): [Michala O’Brien]: ¿Puede hablar un poco más sobre algunos datos clínicos sobre las implicaciones a largo plazo para la EIcH y el microbioma intestinal y tal vez algunos tratamientos en el futuro o en proceso?

(42:31): [Dr. Robert Jenq]: Estoy muy contento de dar la charla y es lo que estudio, así que es algo muy cercano y querido para mí, pero puede ser un poco frustrante porque no hay nada que se pueda hacer todavía, aparte de lo que le estoy diciendo: comer muchas frutas y verduras diferentes y cereales integrales. Quiero decir, eso es casi obvio, ¿verdad? Y entonces, en el horizonte, el campo se está haciendo preguntas como cuál es el mejor antibiótico para administrar a un paciente que necesita un antibiótico para tratar su fiebre neutropénica o su infección durante sus hospitalizaciones y qué antibiótico es mejor para seguir protegiendo el microbioma intestinal, por ejemplo.

(43:14): Así que esa es un área de investigación. También hay personas que preguntan, ¿es posible tratar de restaurar el microbioma intestinal después de una lesión? ¿Y se puede hacer eso con un trasplante fecal? ¿Se puede hacer eso con bacterias que se cultivan en el laboratorio y se colocan en una cápsula? Hay otras personas que se preguntan si hay formas de complementar la dieta que puedan ayudar a que el microbioma se recupere más rápido o que puedan ayudar a que las bacterias que se introducen crezcan mejor.

(43:53): Ese es el área de los prebióticos, por lo que hay diferentes tipos de fibras y otros alimentos que pueden ayudar a alimentar el microbioma intestinal. Y esa también es un área activa de investigación.

(44:09): [Michala O'Brien]: Esta es una pregunta sobre otros medicamentos como la metformina y el omeprazol en el microbioma. ¿Cuáles son sus implicaciones?

(44:25): [Dr. Robert Jenq]: Sí, la metformina puede cambiar el microbioma. Creo que se ha estudiado. Puede cambiar un poco la composición del microbioma. No es tan dramático como un antibiótico, y también es un poco difícil distinguir el hecho de que la metformina puede causar heces blandas hasta cierto punto. Y entonces, al cambiar la consistencia de las heces, eso puede en realidad cambiar la composición del microbioma.

(44:55): Es como un efecto indirecto, ¿cierto? No es directo. Pero yo diría que la metformina es relativamente leve en relación con los antibióticos. El omeprazol y otros medicamentos de esa categoría, los IBP o los inhibidores de la bomba de protones, esa es en realidad una pregunta interesante, y creo que probablemente deba estudiarse más. Cuando tienes ácido estomacal, el ácido estomacal tiene un papel natural en términos de esterilizar los alimentos, la saliva y otras cosas que tragamos.

(45:32): Nuestras bocas están en realidad llenas de bacterias y, por lo general, el ácido estomacal esteriliza todas esas bacterias que tragamos. Pero el omeprazol previene la producción de ácido estomacal, por lo que se sabe que estos medicamentos pueden aumentar las densidades bacterianas en el tracto gastrointestinal superior. Si eso tiene algún efecto sobre la enfermedad de injerto contra huésped o algo así, creo que es una pregunta desconocida. Supongo que probablemente no.

(46:05): Hemos realizado estudios que analizan todos los diferentes tipos de antibióticos y otros medicamentos que reciben nuestros pacientes para ver si alguno de estos medicamentos podría estar asociado con la EIcH o no, o con el desarrollo de la misma. Y además de los antibióticos, ciertos antibióticos que son dañinos y un medicamento llamado ursodiol que es beneficioso, realmente no hemos visto otras asociaciones fuertes. Por tanto, creo que las probabilidades de que los IBP contribuyan a la EIcH son bastante bajas, pero no están muy bien estudiadas.

(46:46): [Michala O'Brien]: Creo que esta tendrá que ser nuestra última pregunta. ¿El uso a largo plazo de antivirales como el aciclovir reduce la diversidad intestinal? Aciclovir, lo siento.

(47:01): [Dr. Robert Jenq]: Aciclovir. El aciclovir se usa para prevenir el herpes zóster y otros virus del herpes. Creo que es muy poco probable que el aciclovir haga algo en el microbioma. Tendría que buscarlo para comprobarlo y estar seguro. Pero como los virus son tan diferentes a las bacterias, creo que es muy poco probable que el aciclovir sea malo para el microbioma.

(47:26): [Michala O’Brien]: Cierre. Bueno, en nombre de BMT InfoNet y nuestros socios, me gustaría agradecer al Dr. Jenq por una presentación muy informativa y útil, y gracias a la audiencia por sus excelentes preguntas. Comuníquese con BMT InfoNet si podemos ayudarlo de alguna manera y disfrute del resto del simposio.